Metagenomics: Mand og mikrobe

Publiceret April 2009

Vis mig din bakterieflora, og jeg skal sige dig, hvem du er. Et nyt syn på menneskets centrale samspil med mikroberne vinder frem. Revolutionen skyldes én ting, nemlig ny teknologi. Nærmere betegnet den automatiserede teknologi til sekventering af DNA, som er arven efter kortlægningen af det menneskelige genom. Når man ligger underdrejet med akut halsonde, bronkitis eller kold lungebetændelse, kan man have svært ved at opfatte bakterier som menneskehedens gode venner og samarbejdspartnere. Men det er de. Måske ikke netop de aggressive stammer af Streptococcus og Mycoplasma, som hærger svælg og lungevæv til egen fordel, men de mere end tusind arter, som lever fredeligt sammen med os i hverdagen og giver noget til forholdet. Faktisk så meget at vi ifølge en ny tids mikrobiologer bør tegne mikroberne med i vores selvbillede.

"Et menneske er ikke bare menneske, det er en superorganisme," som professor ved University of Reading, Glenn Gibson næsten råber i telefonen. "Et gigantisk konglomerat af humane celler og mikrober - svampe, vira og i særdeleshed bakterier. For hver af vores egne celler huser vi ti bakterieceller! Alene i tarmsystemet er der et kilo af dem, og det er oplagt at deres metabolisme - de stoffer de omsætter og producerer - må have gennemgribende indvirkning på vores fysiologi."

Dermed indvarsler ideen om superorganismen en ny tilgang til sygdom og sundhed, forklarer Gibson. "I det tyvende århundrede har vi betragtet vores sygdomme som genetiske, men fremover vil vi se dem som mikrobielle. Lyder det måske lidt flot? Lad mig forklare. I dag forsker vi i sygdomsårsager ved udelukkende at granske det menneskelige genom med dets 20.000 gener. Man slider med at kortlægge, hvilke gener der øger risikoen for diabetes, astma, Alzheimers og så videre, men udbyttet er foreløbig skuffende. Hvorfor? Fordi man bygger på en forsimpling af virkeligheden. Jeg mener, vi er nødt til at se på, hvordan vores gener og proteiner spiller sammen med de hundredetusinder af gener og proteiner organismens bakterier bidrager med - dér ligger fremtiden."

Det har bestemt ikke altid været trendy at beskæftige sig med bakterier. Faktisk har mikrobiologien i mange år haft et lidt støvet image, men nu mærker man en fornemmelse af, at feltet står foran en guldalder. Eller som Glenn Gibson udbryder: "En veritabel revolution!"

Revolutionen skyldes én ting, nemlig ny teknologi. Nærmere betegnet den automatiserede teknologi til sekventering af DNA, som er arven efter kortlægningen af det menneskelige genom. I gamle dage, før årtusindskiftet, var mikrobiologerne henvist til at identificere bakterier ved med tålmod at dyrke dem op i laboratoriet og studere deres form og figur under mikroskop. Den metode tager ikke bare lang tid, den er også meget unøjagtig, da det efter alt at dømme kun er en sølle procent af de eksisterende bakterier, der overhovedet lader sig dyrke. Den nye molekylærbiologi giver derimod et hurtigt billede af alt, hvad der rører sig i en prøve.

"Man tager lidt afføring - eller hvad man nu undersøger - isolerer det DNA, der findes, og hælder det direkte i en sekvensmaskine, som producerer en udskrift over samtlige sekvenser. Dem kører man så gennem særlige computerprogrammer, som kan fortælle, hvilke sekvenser der tilhører bakterier. Mange af dem er ukendte som arter, men deres gener afslører i mange tilfælde, hvilke klasser eller familier de tilhører."

Det er fem år siden, man så småt satte gang i den molekylære mikrobejagt, og den mangfoldighed, der har vist sig, slår selv hærdede mikrobiologer med forbavselse. "Vi var helt uforberedte," siger Glenn Gibson henført. "Der lever omkring tusind forskellige bakteriearter alene i vores tarmsystem, flere end fem hundrede i munden og formentlig lige så mange på huden. Imponerende, ikke sandt?"

Absolut. Men for den udenforstående er graden af specialisering måske endnu mere overraskende. Bakterier blander sig nemlig ikke bare hulter til bulter, men viser sig at være kræsne med både omgivelser og selskab. Det ser man ikke mindst i mundhulen, hvor 500-700 forskellige bakteriearter tilsyneladende indgår i en nøje koordineret og yderst kompleks økologi. En del af dem lever på alle tilgængelige overflader, men mange holder udelukkende til på særlige steder - under tungen, i den bløde eller hårde gane eller på forsiden af den tredje kindtand. "Det er et bakteriernes Babel," siger Gibson. "Det må jo bygge på kommunikation, når man eksempelvis kun finder Streptococcus salivarius på tungen og ikke på tænderne, mens slægtningen Streptococcus mutans holder sig til bestemte tænder og aldrig findes på tungen."

Også på huden hersker en udbredt apartheid. Det understregede Julia Segre fra det amerikanske National Human Genome Research Institute sidste sommer, da hun kradsede i overfladen på et hold frivillige forsøgspersoner. Med sine DNA-analyser fandt Segre blandt andet, at bakteriefloraen i albuefolden er tydeligt forskellig fra det mikrobesamfund, som findes bare ti centimeter længere nede ad armen. Segre dokumenterede de første tyve forskellige "nicher" på huden og estimerer, at flere vil vise sig, hvis man går detaljeret nok til værks.

"Alt det her fortæller os, at bestemte bakterier spiller bestemte roller bestemte steder," siger Glenn Gibson. "Fremtidens store opgave består i at opklare, hvilke roller og afdække deres betydning for sundhed og sygdom."

Før man kommer så langt skal mikroberne dog skrives i mandtal, og til det formål har man organiseret en hel række store samarbejdsprojekter. I Europa har man søsat Metagenomics of the Human Intestinal Tract, eller bare MetaHIT, som over de næste fire år vil kortlægge og nærstudere fordøjelsessystemets bakterieflora. Og i USA er der det endnu større Human Microbiome Project, som sigter på intet mindre end at katalogisere samtlige den menneskelige organismes bakterier og deres respektive tilholdssteder. Et projekt, som foreløbig har gaflet 115 millioner dollars til de næste fem år.

Sidste år begyndte forskerne at indsamle prøver fra 250 frivillige, som hver især donerer afføring samt skrab fra mund, næse, hud og - for kvindernes vedkommende - vagina, og materialet skal svare på flere grundlæggende spørgsmål. Man vil i første omgang meget gerne vide, om der findes et menneskeligt "kerne-mikrobiom", altså en samling bakterier, som vi alle er fælles om. Hvor stor er denne fællesmængde, og i hvor høj grad varierer resten af vores bakterieflora?

"Når først man har denne baseline," siger Glenn Gibson, "kan man undersøge, hvordan mikrobiomet adskiller sig hos udvalgte populationer med særlige problemer." Selv vil han meget gerne se nærmere på de gamle. "Det er kendt, at vi efter de 65 år oplever et tab af Bifida-bakterier i tarmsystemet, og at dette tab går hånd i hånd med, at vi får stadig flere infektioner. Så hvad er sammenhængen? Og er der måske mere end bare Bifida på spil?"

Gibson har også et godt øje til både militæret og sportseliten. Det er to grupper, som vides at være vældig plaget af diarré, og som må formodes at have forstyrrelser af tarmfloraen. "Hvis vi kan afklare, hvad de går ud på, kan vi begynde at målrette en behandling direkte mod de bakterier, det handler om. Det kan være pro-biotika, som er levende bakteriekulturer eller pre-biotika, som er næringsstoffer, der stimulerer vækst af bestemte bakterier."

"Sådan drømmer vi også om at kunne behandle fedme," siger læge Torben Hansen. Som forsker på Steno Diabetes Center og Syddansk Universitet er han dybt involveret i MetaHIT-projektet og specifikt på jagt efter tarmbakteriers indflydelse på - ja menneskelig overvægt.

"Det kan lyde sært, men ideen kommer ikke ud af det blå," understreger Hansen og henviser i første række til forsøg med mus. Man har nemlig observeret, at laboratoriemus, som holdes under sterile forhold, og hvis tarmsystem ikke har set skyggen af en bakterie, har mindre kropsfedt end normale mus. Selvom de spiser en tredjedel mere. Men så snart de sterile dyr modtager en "transplantation" af en normal tarmflora, tager de lystigt og hurtigt på uden at ændre hverken deres spisevaner eller graden af fysisk aktivitet. Selve vægtøgningen er måske knap så overraskende i betragtning af, at mange tarmbakterier er kendt for at gøre ellers ufordøjelige dele af føden fordøjelige. Men som Hansen siger, er der mere: "Hvis bakterierne transplanteres fra tykke mus, giver det større vægtøgning, end hvis de kommer fra normale slanke mus."

At der også er noget på færde i mennesker, afslørede en nu tre år gammel artikel i tidsskriftet med det velvalgte navn Gut. En gruppe fede frivillige havde en anden fordeling af tarmbakterier end en tilsvarende gruppe normalvægtige. Over 90 procent af de mange arter i tarmen tilhører bakterieklasserne Bacteroidetes og Firmicutes, og hos overvægtige var forholdet mellem de to forrykket i sidstnævntes favør. Til gengæld kunne forskerne konstatere, at forholdet gik mod en normalisering, når de fede kom på diæt og faktisk tabte sig. Ligegyldigt om de gjorde det med en proteinfattig eller en kulhydratfattig diæt.

"Den undersøgelse giver selvfølgelig ikke svar på, hvad der kom først - fedmen eller den abnorme bakterieflora," indrømmer Hansen, men en anden undersøgelse kunne antyde, at det er bakterierne, som begynder. I hvert fald viste det sig hos en gruppe 7-årige børn, fra hvem man havde afføringsprøver taget i 6- og 12-måneders-alderen, at der allerede i babystadiet var tydelig forskel på bakteriefloraen hos de individer, som syv år senere var henholdsvis overvægtige eller normale. Som småbørn var de ellers alle normalvægtige.

"I MetaHIT håber vi at komme videre med fedmespørgsmålet ved at gå meget længere ned i detaljen," siger Torben Hansen, som lige indsamler afføringsprøver fra 180 danskere med forskellig vægt og fedtfordeling. "Vi vil ikke bare kortlægge deres bakterieflora, men også se på, hvor aktive de enkelte bakterier er, fordi det kan være med til at give et billede af, om der er enkelte arter, som gør en forskel."

Det ved man fra andre sammenhænge, at de kan. Præmieeksemplet er mavebakterien Helicobacter pylori, som på det seneste er blevet tildelt en skurkerolle i astma og allergi. Nye amerikanske undersøgelser af i alt 14.000 voksne og børn viser nemlig, at bærere af H. pylori kun har halvt så stor en risiko for udvikling af astma, eksem og høfeber som individer, der er fri for bakterien. Forklaringen er muligvis, at H. pylori stimulerer mavesækken til at fore sig med særlige T-celler, som dæmper immunsystemets reaktion på allergener.

"Vores samliv med H. pylori er jo sjovt," bemærker Glenn Gibson. "Vi ved, at menneskeheden har udviklet sig sammen med den mikrobe de sidste 50.000 år, men da det for år tilbage kom frem, at den under visse omstændigheder kan give mavesår, fik den status som sygdomsbakterie. Man skulle bare af med den. I takt med at antibiotika og hygiejne er med til at gøre den mindre hyppig i den vestlige verden, opdager man så, at hyppigheden af allergiske lidelser skyder i vejret. Det er så interessant."

Men endnu mere interessant, synes Gibson, er tarmbakteriernes systemiske virkninger. De effekter, der opstår, når mikroberne frigiver stoffer, som vandrer over i blodet og transporteres vidt omkring. "For eksempel til hjernen," siger han og begynder pludselig at hviske. "Jeg kan ikke afsløre detaljerne, fordi det endnu ikke er publiceret, men jeg har kendskab til resultater, som tyder på, at tarmens bakterieflora kan påvirke risikoen for at udvikle Alzheimers demens. Demens - hvad siger du til det?"

At der jo også findes - offentliggjorte - spekulationer om mikrobers medvirken i blandt andet autismelidelser. Flere undersøgelser har peget på, at bakterier af slægten Clostridium spiller en rolle, når de overproducerer nogle særlige aminoforbindelser, og at patienternes symptomer kan aftage, når bakteriernes antal bringes under kontrol. "Jeg er sikker på, at der er meget at opdage i forhold til nervesystemet. Vores mentale tilstand bestemmes jo af balancen mellem kemiske signalstoffer, og hvorfor skulle alle disse balancer ikke kunne influeres af stoffer og enzymer frigivet af bakterier?"

I det hele taget spår Glenn Gibson vores forhold til bakterierne en gylden fremtid. Ganske vist er det endnu tidligt, og indtil videre står man kun med nogle statistiske sammenhænge mellem den sygdom og den type bakterier. Men næste fase handler om at forstå, hvordan disse sammenhænge fungerer. Hvordan den bakterie påvirker superorganismens samlede fysiologi. "Jeg ser for mig," siger Gibson, "hvordan det om en årrække vil være helt selvfølgeligt, at mennesker, der er interesserede i deres sundhed, får kortlagt, hvilke bakterier de deler krop med. Hvis du vil kende dig selv, må du kende dine mikrober."

Artiklen er offentliggjort i Weekendavisen d. 22.1.2009. Gengives med forfatterens tilladelse.

Faktaboks: Mavens morakkere

Den menneskelige organisme kan godt klare sig uden bakterier, men det sterile liv er bestemt ikke et lettere liv. De bakterier, som har udviklet et gensidigt fordelagtigt forhold til os, udfører typisk en række opgaver, som vi selv er dårlige eller helt ude af stand til. Specielt i fordøjelsessystemet er meget arbejde overladt til mikrofloraen. Trillioner af bakterieceller - de udgør et helt kilo biomasse og tæller omkring 1000 arter - holder til i de forskellige afsnit af tarmen og omsætter blandt andet ellers ufordøjelige forbindelser. For eksempel omdanner en række bakterier forskellige komplicerede kulhydrater til korte fedtsyrer, som vores egne celler kan oplagre og hente både energi og næringsstoffer ud af. Derudover stimulerer de korte fedtsyrer væksten af tarmceller og øger dermed tarmens evne til at optage både vand og mineraler. I afdelingen for vitaminer kan man nævne, at visse tarmbakterier er så venlige at producere blandt andet K-vitamin til fri afbenyttelse.

Udover rollen som skaffedyr og kemisk fabrik er tarmens bakterier også med i forsvaret mod uønskede mikrober. De tarmbeboere, som gennem evolutionen har opnået accept i den menneskelige organisme, vokser så godt, at de er med til at holde fremmede og potentielle skadevoldere væk. Samtidig indgår de »gode« bakteriearter i et gensidigt forhold til immunsystemet. Når de koloniserer os straks efter fødslen og i den tidlige barndom, er de med til at stimulere udviklingen af den del af immunsystemet, som holder til i tarmens slimlag, og som skal beskytte os hele livet. Samtidig sørger de for at dæmpe tendenser til allergiske reaktioner. Den konstante tilstedeværelse af tarmens bakterier gør immunsystemet tilpas tolerant til, at det reagerer passende på fremmede elementer, men ikke overreagerer.