Kræft – en celledelingssygdom

Publiceret April 2007

Kræft er en sygdom, der rammer ca. hver fjerde dansker og er på verdensplan en af de mest gennemforskede sygdomme. Man har de sidste årtier nået langt ind i forståelsen af, hvorfor en rask celle pludseligt kan blive en syg kræftcelle.  Det har vist sig, at kræft er en sygdom, der skyldes, at cellens eget reguleringssystem har mistet kontrol over cellevæksten. Kræftceller kan derfor dele sig helt uhæmmet til flere celler, uden at noget kan standse dem. Denne voldsomme vækst gør, at de syge kræftceller vil tage plads fra de raske celler, danne store kræftsvulster og sprede sig rundt i kroppen og ødelægge livsvigtige organer.

Men hvad er det egentligt, der går galt i reguleringen af cellevæksten? Forskningen har vist, at det sker ved ændringer i cellens arvemasse, DNA, og cellens arbejdsmænd: proteinerne!

Den raske celles deling

En celle kan dele sig 1-2 gange pr. dag. Herved ville én celle i løbet af ca. to måneder blive til så mange celler, som der omtrent er i et voksent menneske, hvis ikke celledelingen reguleres. Regulering af celledelingen er derfor helt afgørende for mennesket! Denne opgave varetages af mange forskellige proteiner, der har hver deres arbejdsopgaver i celledelingen. Proteiner er cellens arbejdsmænd, der udfører de funktioner cellen har brug for for at fungere.

Når en celle skal dele sig, skal der produceres såkaldte delingsproteiner. For at disse delingsproteiner kan produceres, skal der bruges en skabelon for disse. Cellens arvemasse, DNA, indeholder disse skabeloner. Skabelonen hentes frem i cellen når det DNA, der indeholder skabelonen for delingsproteinerne ”aflæses” af et DNA-aflæsningsprotein, TF (kaldes transkriptionsfaktor). Når cellen ikke er i deling, er DNA-aflæsningsproteinet bundet til og holdt i skak af et reguleringsprotein, der hedder Rb. Så længe DNA-aflæsningsproteinet er bundet, vil der ikke produceres celledelingsproteiner, og der vil ikke finde nogen deling sted.

Hvis en cellen via nogle antenner opfanger et signal fra kroppen om, at den skal dele sig, vil et inaktivt protein, der hedder Ras, aktiveres og viderebringe signalet til resten af cellen. Herefter vil der i cellen ske en lang række overførsler af beskeder, der bl.a. vil føre til, at et befrielsesprotein, der hedder CD produceres. CD vil søge sammen med et andet protein, CDK, og danne en befrielsesenhed. Denne enhed vil befri DNA-aflæsningsproteinet fra Rb’s greb. DNA-aflæsningsproteinet vil da aflæse DNA’et, der indeholder skabelonerne for celledelingsproteinerne, og delingen kan begynde.

Nu er celledelingen i gang, og hele cellens arvemasse, DNA, skal kopieres af særlige DNA-kopieringsproteiner. Det er meget vigtigt, at DNA’et kopieres helt korrekt, da der ellers vil være risiko for, at den nydannede celle kan blive en celle med fejlagtigt DNA, der indeholder skabeloner for forkerte proteiner. Derfor sørger cellens kontrolvagt, et protein der hedder p53, for at DNA-fejl ved kopieringen rettes. Hvis der opstår en DNA-fejl standses delingen, og p53 vil forsøge at rette fejlen. Hvis DNA-fejlen ikke kan rettes, sender p53 et signal til cellen om, at den skal begå selvmord, så den ikke kan sprede sine DNA-fejl. Disse DNA-fejl indeholder nemlig ofte skabeloner for kræftproteiner. p53 er således med rette kaldt ”DNA’ets skytsengel”, og det er heller ikke tilfældigt, at 70% af alle kræfttyper har defekt p53.

2007_2 Bennetzen1.gif

Kræftcellens deling

Kræft opstår, hvis flere vigtige led i celledelingen ændres. En ofte set ændring i celledelingen er, at der sker en skade i signaleringen om celledeling fra kroppen. Dette kan ske på flere måder. En hyppigt forekommen ændring i signaleringen er, at Ras bliver ændret, så det er konstant aktivt. Herved vil Ras sende besked ned gennem cellen om, at den skal dele sig, selvom der ikke er et signal udefra herom.

Ras kan dog også aktiveret uhensigtsmæssigt på den måde, at kræftcellen selv udsender signaler til sig selv om, at den skal dele sig. Herved er kræftcellen er blevet ”autonom”, den er ude af kontrol. Kræftcellen udsender så mange signaler til sig selv, at Ras vil blive aktiveret hele tiden, og det fører til ukontrolleret cellevækst.

Endvidere kan kræftcellen også producere så mange signalantenner, at den opfanger flere signaler end normalt og desuden blive overfølsom overfor signaler ude fra, så antennen hele tiden vil aktivere Ras.  Faktisk er Ras muteret, dvs. ændret, i ca. 30% af alle kræftsygdomme, og det skyldes Ras er et knudepunkt i signalviderebringelsen af celledelingssignalet fra kroppen.

En anden type fejl, der kan føre til kræft, er, at der dannes for mange befrielsesproteiner, proteinet CD. Herved vil der dannes mange CD-CDK-befrielsesenheder, og DNA-aflæsningsproteinerne (TF) vil befries fra reguleringsproteinet Rb, der herved ikke længere kan kontrollere celledelingen. Ligeledes kan reguleringsproteinet Rb også blive defekt, således det ikke kan holde befrielsesproteinerne i det nødvendige jerngreb.

Den vel nok mest alvorlige fejl, der kan ske er, at ”DNA’ets skytsengel” og celledelingens overbetjent p53 bliver defekt. Grunden, til at det er særlig farligt, er, at der løbende vil opstå fejl i DNA’et, som ikke vil blive rettet. Herved er der en risiko for, at der på et tidspunkt, sker en fejl i en skabelon for et protein, så skabelonen bliver skabelon for et sygt kræftfremkaldende protein. Der vil med tiden opstå flere og flere DNA-fejl, og jo flere DNA-fejl, des større vil risikoen være for kræft.

Det er dog ikke kun ændringer i p53, der kan føre til dets manglende funktion, for nogle kræftceller overproducere proteiner, der kan gøre p53 uarbejdsdygtigt. En overproduktion af disse vil derfor ofte føre til kræft. Hvor Ras er knudepunkt i cellesignaleringen til celledelingen, så er p53 knudepunktet for kontrol af celledelingen.

2007_2 Bennetzen2.gif

Kilden til evigt liv

For at kræft kan opstå, skal der være fejl i cellesignaleringsproteiner (fx Ras) og i DNA-reparerende (fx p53) og delingsundertrykkende proteiner (fx Rb). Men der mangler stadig noget for at kræft kan opstå.

Når cellers DNA kopieres ved celledeling, vil kopieringsproteinerne ikke kunne kopiere helt til enden af DNA’et, og der vil for hver celledeling gå noget DNA tabt. Derfor er der i hver ende af DNA’et særlige DNA-stykker, der ikke er skabelon for nogen proteiner. Enderne af DNA kaldes telomer-ender. Grunden, til at det er smart, er, at der ikke ”tabes” vigtigt DNA, der indeholder proteinskabeloner ved en DNA-kopiering. Hvis der ville tabes noget, ville det kunne føre til DNA-fejl, der igen kunne forårsage kræft. Derfor er det smart, at når  telomerenderne er væk, dvs. DNA’et er kopieret mange gange, så vil p53 registrere det. Og for at undgå yderligere kopiering af dette DNA, vil p53 sende signal til cellen om, at den skal begå selvmord. På den måde regulerer p53 og telomerenderne levetiden for en celle, der har delt sig mange gange. Telomerenderne kan derfor siges at være en celles livsstreng, der ved hver celledeling forkortes.

I kræftceller vil der imidlertid ofte være et udødeligheds-protein, der hedder telomerase, der så at sige kan sy telomerender på DNA’et efter hver DNA-kopiering og celledelingen. Derfor er telomerase med rette kaldt kræftcellers ”kilde til evigt liv” – livsstrengen forkortes ikke!

Det skal nævnes, at telomerase er et protein, der ikke kun findes i kræftceller. Det er et helt afgørende protein for kønsceller, fosterceller og stamceller, da disse tre celletyper deler sig mange flere gange end raske celler.

Celleselvmord

Vi mangler at se på en sidste egenskab før den raske celle bliver en kræftcelle: Den skal kunne undgå at begå celle-selvmord.

Når p53 i en normal celle registrerer en DNA-fejl, der ikke kan rettes sender p53 signal til cellen om at producere nogle dødsproteiner. Disse dødsproteiner aktiverer nogle inaktive sakse-proteiner (caspaser), der fungerer som sakse, der klipper al cellens indhold i stykker. Herved begår cellen så at sige selvmord indefra. 

Kræftceller har imidlertid ofte en tendens til at undgå celledød, selvom der sendes besked enten indefra eller udefra om at begå selvmord. Kræftceller vil nemlig ofte overproducere et overlevelsesprotein, der hedder Bcl-2. Bcl-2 kan forhindre caspaserne i at blive aktive, hvis mængden af Bcl-2 er tilstrækkelig høj.

Der skal altså disse fire fejl til, for at en rask celle bliver en kræftcelle: At celledelingsproteiner er overaktive, at DNA-reperationsproteiner og delingsundertrykkende proteiner er skadet, at telomerase produceres og at overlevelsesproteiner produceres.

Fra godartet til ondartet kræftcelle

Med disse fire fejl er den raske celle nu blevet en kræftcelle. Den vil nu begynde at dele sig, og antallet af kræftceller vil stige hurtigt. Ofte vil kræftcellerne dog ikke være farlige, hvis de blot holder sig på sin plads og ikke spreder sig. Sammenbindingsproteiner holder normalt celler på plads ved at binde naboceller sammen, så de bliver, hvor de skal virke. Fx skal cellerne, der arbejder i nyrerne, holdes fast til nyrerne; de skal ikke op til hjertet, hvor de ikke kan udføre deres job. På samme måde prøver sammenbindingsproteinerne, at holde kræftcellerne på plads. Ligeledes hjælper blodkarvæggen og nogle indkapslingsporteiner til at holde den voksende kræftsvulst i skak, og så længe det lykkes, siges kræftcellerne at være godartede, og de kan ofte skærres væk.

Men desværre har kræftceller ofte en tendens til at inaktivere sammenbindingsproteinerne og ændre form, så de løsrives fra nabocellerne. Desuden vil de ofte udsende nedbrydningsproteiner, der nedbryder indkapslingsproteinerne og blodkarvæggen. Herved kan kræftcellerne komme ud af den fastlåste situation, de ellers var holdt i. Og det er nu, hvor kræftcellerne kan sprede sig, at de bliver rigtig farlige!

Når de løsriver sig og føres til et nyt sted via blodet, kan de slå sig ned vha. særlige bosættelsesproteiner. Når de har slået sig ned et sted, kan de vha. de før omtalte nedbrydningsproteiner nedbryde raske organer, fx tarmen eller lunger, og invadere det. Her kan de så dele sig yderligere og danne livsfarlige svulster, der kan ødelægge organet fuldstændigt. Man siger kræftcellerne nu har metastaseret sig og er blevet ondartede.

Opretholdelsen af kræftcellers liv – kræft kan kvæles!

Idet kræftceller deler sig så meget, som de gør, er det nødvendigt for dem at få ilt og næring nok. Denne opgave varetager blodet for raske celler og også for kræftceller. Hvis ikke kræftsvulsten får nok blodforsyning, vil den blive kvalt og dø. Da der er mange kræftceller samlet i svulsten, er det nødvendigt, at små tynde blodkar anlægges ind i svulsten, så de danner et forsyningsnetværk.

Det har været uvist, hvordan det kan være, at blodkarrene dannes lige netop ved svulsten, men det har vist sig, at kræftceller kan sende signal til kroppen om, at der skal anlægges blodkar i dette område, hvor de befinder sig. Herved vil særlige celler i kroppen skynde sig hen til svulsten og danne et stort forgrenet blodkarnetværk og herved holde svulsten i live med ilt og næring.

Det synes klart, at iltforsyning og hele kræftsvulstens næringsvej i form af de nye blodkar er livsvigtig for svulsten. Derfor er det heller ikke overraskende, at der verden over forskes i måder, hvorpå man kan standse dannelsen af de nye blodkar, så kræftsvulsten vil dø pga. iltmangel. Kræftcellerne ville da kvæles!

Fremskridt indenfor kræftbehandling

I mange år har det været meget svært at behandle kræft, hvilket først og fremmest har skyldtes, at man ikke har vidst nok om, hvorfor en normal celle bliver en kræftcelle. Man har derfor været nødt til at bruge meget bredspektret medicin, som ødelægger en bred vifte af proteiner og DNA i håb om, at kræftcellerne så ville dø. Desværre rammer man dog på den måde lige så meget raske celler som kræftceller, og faktisk dør størstedelen af kræftsyge patienter af bivirkninger efter behandlingen og ikke af kræftsygdommen direkte.

Den nyere forskning i kræftcellers opståen har gjort, at man har kunnet lave mere målrettet medicin, der ødelægger flere kræftcellerne end raske celler. Man har fremstillet medicin, der hæmmer og ødelægger kræftproteinerne og det DNA, der indeholder skabelonerne herfor. Overlevelsesprocenten for kræftsyge har derfor generelt været stigende de sidste årtier.

Jo mere vi ved om kræftcellers opståen, og des flere forskelle vi kender på raske celler og kræftceller, des mere målrettet medicin kan vi lave. Dette vil dræbe kræftcellerne mere effektivt og mindske bivirkningerne, og i sidste ende – og det er målet – kan endnu flere mennesker overleve den livstruende sygdom.

Derfor er kræftforskning så vigtig!

Tak til Mathias Lysemose Clausen for kritisk gennemlæsning og gode råd under artiklens udfærdigelse.