Systembiologi - Fugl Føniks?

Steen Gammeltoft, Ledende overlæge, Klinisk Biokemisk afdeling, Glostrup Hospital. Redaktør af BioZoom.
gast@glo.regionh.dk

Systembiologi er et genopstået forskningsområde, som har vundet stærkt frem inden for bioteknologi og biologi i de sidste 10 år.  Systembiologi anvender store datamængder til at beskrive sammenhængen mellem alle dele af et biologisk system, og samle dem til en helhed. Systembiologi bygger på tre søjler: sekvenser af genomer, omics og bioinformatik. Den teoretiske biologi, som anvendte matematiske modeller til at beskrive biologiske fænomener døde for 30 år siden. Nu er den genfødt som Fugl Føniks under navnet systembiologi.

Fugl Føniks er et fabeldyr fra ægyptisk mytologi, hvor den er symbol på genfødslen. Ifølge sagnet levede kun et enkelt eksemplar af fuglen ad gangen og den dukkede kun op med mellem 500 og 1.000 års mellemrum. Man sagde om fuglen, at den brændte sig selv i sin rede. På et tidspunkt herefter genopstod den så af sin egen aske og rejste sig højt på himlen som en komet (http://da.wikipedia.org/wiki/). Her bruger jeg Fugl Føniks som en allegori på genopstandelsen af den teoretiske biologi, som blomstrede for 50 år siden med matematiske modeller af biologiske fænomener indtil den døde i 1970’erne. I dag er den genfødt under navnet systembiologi. 

For 35 år siden undersøgte jeg hvordan insulin udløste sin biologiske virkning på optagelsen af glukose i fedtvæv ved at bindes til såkaldt ”receptor”. Målingerne gennemførtes med tilsætning af radioaktivt mærket insulin til en suspension af isolerede fedtceller. Vi antog at insulin blev bundet til et protein i cellen og beskrev fænomenet med reaktionskinetik. Resultaterne blev behandlet i matematiske modeller programmeret i Fortran i en computer på Datacentralen på Københavns Universitet. Bortset fra bindingsfænomenet og virkningen på glukoseoptagelse var insulins virkningsmekanisme i cellerne en ”black box” og analysen af resultaterne beskrivende og hypotetisk. Vi kendte hverken ”receptorens” biokemiske natur, dens placering i cellen, eller hvilke molekyler der udløste optagelse af glukose og dannelse af fedt (Gammeltoft, Physiol Rev.1984;64:1321-78). Det varede 25 år før de fleste molekyler var identificeret. Dengang måtte vi nøjes med at beskrive fænomenerne i forsøg og analysere dem i matematiske modeller. Denne analyse gik under betegnelsen teoretisk biologi.        

Den teoretiske biologi med matematiske modeller af biologiske fænomener blev udviklet gennem det 20. århundrede og blomstrede fra 1950 til 1975 inden for flere forskningsfelter. De omfattede bl.a. kvantitativ modellering af enzymkinetik og simulering af neurofysiologiske processer, som blev samlet under betegnelser som kontrolteori, informationsteori, syntetisk biologi og cybernetik (http://da.wikipedia.org/wiki/). Det repræsenterede kulminationen på 100 års deskriptiv biologi, hvor forskerne var begrænset til at beskrive fænomenerne og bygge hypoteser uden større kendskab til de involverede molekyler og deres interaktioner. Målet for den teoretiske biologi var at beskrive de biologiske systemers funktion, regulering og dynamik og anvende denne viden til at konstruere matematiske modeller og opbygge kunstige biologiske systemer. Eksempler var Norbert Wiener’s beskrivelse af teleologiske mekanismer i biologien fra 1948, Hodgkin og Huxley’s matematiske model af nervecellens aktionspotentiale fra 1952 og Noble’s computer model af det bankende hjerte fra 1960. Imidlertid betød molekylærbiologiens succes i 1980’erne, og en tiltagende skeptisk holdning overfor den teoretiske biologi, som lovede mere end den kunne holde, at den matematiske modellering af biologiske processer mistede forskernes gunst og faldt i unåde. Teoretisk biologi blev reduceret til et lille og ubetydeligt forskningsområde. Enkelte forskere holdt dog fast i området og arbejdede videre med bl.a. kunstig intelligens og informationsteori.

I dag er den teoretiske biologi genopstået af asken som Fugl Føniks under betegnelsen systembiologi. Genfødslen bygger på de enorme mængder af data af god kvalitet, som blev tilgængelige i ”functional genomics” gennem 1990’erne og den eksponentielle stigning i computerens styrke, som gjorde det muligt at lave mere realistiske modeller af de biologiske fænomener. I 1997 offentliggjorde Masaru Tomita den første computer model af funktionerne i en hypotetisk celle, den såkaldte E-cell. De udviklede en model af en hypotetisk celle med kun 127 gener, som er tilstrækkelige for gen transkription, translation, energi produktion og fosfolipid syntese. E-cellen simulerer proteiners funktioner, protein-protein interaktioner, protein-DNA interaktioner, gen expression og stofskifte (Tomita, Bioinformatics 1999;15:72-84). I 2000 blev Institute of Systems Biology grundlagt i Seattle og Tokyo som et udtryk for at udviklingen inden for systembiologi var skudt i gang. Systembiologi bygger på tre søjler: sekventering af genomet i flere hundrede organismer fra bakterier til mennesket, mængder af omics data bl.a. genomics og proteomics, og fremskridt i high-throughput biologi og bioinformatik. I de sidste par år har flere universiteter bl.a. Harvard og MIT oprettet forskningsinstitutter for systembiologi, forlag udgiver bøger og tidsskrifter om systembiologi, og organisationer afholder konferencer om systembiologi.     

Hvad betyder systembiologi? Systembiologi er et nyt forskningsområde, som har vundet stærkt frem inden for bioteknologien og biologien i de sidste 10 år. Systembiologi undersøger og beskriver sammenhængen mellem alle dele af et biologisk system, og samler dem til en helhed. Et system kan bestå af molekyler, celler, organer, individer, eller endog økosystemer, som er samlet om en fælles opgave. I systembiologi anvendes omfattende målinger af biologiske processer og ændringer i f. eks. arvemasse, cellers vækst, eller stofskifte. Ved hjælp af informationsteknologi behandles de mange resultater, og samles til billeder og modeller af systemet. Systembiologi kræver tværfagligt samarbejde i forskergrupper bestående af biologer, ingeniører, kemikere, matematikere og dataloger, som alle må lære et fælles biologisk sprog.

Systembiologi er imidlertid ikke et entydigt begreb, men anvendes i flere betydninger. For det første betegner systembiologi simpelthen sammenhængen eller interaktionen mellem forskellige komponenter af et biologisk system: gener, proteiner og biokemiske reaktioner i en celle, og analyse af hvordan disse interaktioner fører til ændret funktion af systemet, f.eks. enzymer og metaboliter i stofskiftet (http://www.systemsbiology.org/).

For det andet betragtes systembiologi som et nyt paradigme, der samler alle dele af et biologisk system i modsætning til det reduktionistiske paradigme, som adskiller og identificerer delene, dvs. integration snarere end reduktion. I de sidste 30 år har vi i den reduktionistiske forskning med stor succes identificeret de enkelte cellulære komponenter og deres molekylære interaktioner. Imidlertid har der ikke været metoder til at beskrive cellens samlede funktion og regulering. En mangfoldighed af stimuli og virkninger i de biologiske netværk analyseres ved kvantitative målinger af alle komponenterne samtidigt og integration af resultaterne med matematiske modeller (Sauer, Science 2007;316:550-517).

For det tredje defineres systembiologi som hypotese-drevet forskning, dvs. en cyklus, som består af teori, computermodeller, hypoteser, simulering i ”tørre” forsøg, udførelse af ”våde” forsøg, resultatanalyse, bekræftelse eller korrektion af hypotesen, nye modeller, nye forsøg, osv. I de tørre og våde forsøg anvendes high-throughput teknikker som transcriptomics, proteomics og metabolomics til at indsamle resultater til bekræftelse eller forkastelse af hypotesen (Kitano, Science 2002;295:1662-1664)

Det overordnede mål for systembiologien er at give en samlet beskrivelse af et biologisk system i form af en organisme, en celle, stofskiftet, signalering, celledeling, osv. I dag undersøger jeg insulins virkningsmekanisme i isolerede celler ved hjælp af systembiologi. Efter stimulation af cellerne med insulin anvendes transkriptomics til undersøgelse af genekspression, proteomics til identifikation af fosforylerede proteiner og kvantitering af proteinsyntese, og metabolomics til analyse af stofskiftet. De store mængder af resultater behandles med bioinformatik til en integreret model af insulins virkninger på cellens transkription af gener, proteinsyntese, signal transduktion og stofskifte.

Fremtidsperspektivet for systembiologi er en beskrivelse af et menneskes normale funktioner og risiko for sygdom. Inden for de næste 10 år vil udviklingen inden for systembiologi revolutionere behandlingen af sygdomme. I dag venter vi med at behandle til patienten bliver syg. I fremtiden vil vi forudsige, forebygge, og behandle sygdomme individuelt hos det enkelte menneske. Det kræver, at vi gennemfører omfattende undersøgelser af arvemassen, proteiner og stofskiftet i organismen, matematisk analyse af resultaterne, forudsigelse af sygdomsrisiko inden vi får tilbudt forebyggende og individuel behandling. Denne udvikling bygger på forskning indenfor de grundlæggende discipliner for systembiologi: genomsekventering, transkriptomics, proteomics, metabolomics, og bioinformatik. Over hele verden oprettes nye forskningscentre inden for systembiologi. Hvornår oprettes Institut for System Biologi ved et dansk universitet?