SELEN – et livsvigtigt sporstof

Jenny Helander, cand. scient. (biologi + kemi), jenny@biochemist.dk

Selen er et livsvigtigt sporstof, der modvirker en række alvorlige sygdomme som fx cancer og hjerte-kar lidelser, men det er skadeligt i overdosis. Der er stor uenighed om den optimale daglige dosis, for Selen-stofskiftet er nemlig  yderst kompliceret. Det er heller ikke ligegyldigt, i hvilken kemisk form den indtagne Selen indgår, hverken for nyttevirkningen eller for giftigheden.

Oprindeligt blev Selen opfattet som et ækelt giftstof, men for ca. 25 år siden begyndte der at dukke artikler op om Selens gavnlige virkning på cancer. De fleste tog det ikke alvorligt, før (1) Clark et al.s berømte undersøgelse blev offentliggjort i 1996. Clark ville undersøge, om tilskud af Selen kunne hæmme hudkræft (non-melanom) hos personer, der tidligere havde lidt heraf. Over 1300 mænd, der alle i forvejen fik rigeligt Selen i forhold til den anbefalede dosis på 55 µg (mikrogram), indtog dagligt gennem 4,5 år i et randomiseret, dobbelt-blind experiment et tilskud på 200 µg Selen i form af ”gærselen” med en gennemsnitlig opfølgningstid på 6,5 år. I forhold til kontrolgruppen var der ingen formindskelse af hudcancer, men derimod en 37% reduktion af al kræft (fx lungekræft 46%,  colorectal-kræft 58% og prostata-kræft 63%) og en halvering af kræftdødeligheden.

Clarks resultater rystede naturligvis den medicinske verden, og der kom for alvor gang i Selen-forskningen. Siden har over 1000 forskellige arbejder stort set alle har vist gavnlig effekt af Selen-tilskud i mange henseender. Biokemikeren Whanger giver i (2) et review (2004) over de fleste Selen/kræft artikler, mens lægen Rayman i (3) giver et mere kritisk, men dog stadig positivt review (2005).

Selen-stofskiftet

Selen står i sjette hovedgruppe efter svovl, og der er store kemiske ligheder mellem Selen og svovl. Planterne optager Selen fra jordbunden som selenat ligesom de optager svovl som sulfat, hvorfor Selen-indholdet i vore almindeligste fødevarer såsom korn, bælgfrugter og grønsager i høj grad kommer til at afhænge af selenindholdet på voksestedet. De nævnte planter indbygger det optagne Selen især som Seleno-methionin og i mindre grad Seleno-cystein og disse indgår tilfældigt i plante-proteinerne i stedet for de tilsvarende svovlholdige aminosyrer. Noget anderledes forholder det sig med de Selen-tolerante og især de Selen-samlende planter, der bl.a. inaktiverer en del af Selenen ved at methylere det. ”Gærselen”, hvor man  har dyrket gær i et relativt Selen-holdigt medium, er desværre et endog særdeles udefineret produkt, men ofte findes hovedparten af Selenen som Seleno-methionin (ligesom i vore fødevare planter). Whanger giver i (4) et review (2002) herom.

Selenstofskiftet fremgår af figur 1. Når mennesket fordøjer Selen-holdige proteiner, bliver kun en del af de Selen-holdige aminosyrer nedbrudt helt, medens en anden del indgår uændrede i opbygningen af især muskelvævet i form af uspecifikke Selen-holdige legemsproteiner, hvori Seleno-aminosyrerne (i meget små mængder) på tilfældig vis erstatter nogle af de svovlholdige aminosyrer. På den måde opbygges et Selen-depot i kroppen, hvor Seleno-methioninen dog relativt hurtigt omdannes til Seleno-cystein pga. de sædvanlige stofskifte-processer. Legemet vil anvende det frigjorte Selen (fra totalnedbrudte Seleno-amonosyrer og evt. andre kilder) til at opbygge nogle for mennesket specifikke og overordentlig væsentlige Seleno-proteiner. I disse specifikke proteiner indgår Seleno-cystein, der hverken stammer fra føden eller fra omdannelsen af Seleno-methionin, men legemet opbygger noget helt nyt Seleno-cystein vha. Selenophosphat. Denne indbygning i de essentielle Seleno-proteiner sker under brug af særlige gener og en meget speciel mekanisme. For øjeblikket kendes ca. 25 forskellige Seleno-proteiner, hvoraf nogle er kendte enzymer med vigtige fysiologiske funktioner, medens funktionen af andre endnu er ukendt, se review (2005) af Gromer et al. i (5). Der findes muligvis mange flere, for man har identificeret over 300 gener som mulige gener for dannelsen af Seleno-proteiner.

FIGUR 1: Grov skitse over selenstofskiftet. Diagrammet viser, at “H2Se” (H2Se findes ikke frit) indtager en central rolle, idet Se-2 dels efter phosphorylering ingår i opbygningen af de livsvigtige specifikke Selenoproteiner, og dels indgår det via methylering i afgiftning og udskillelse. GS-Se-SG = Selenodiglutathion. OBS: I kræftbekæmpelsen synes Alkylselenid (RSe-) at være mest effektivt.

Fastlæggelsen af Selen-stofskiftet har voldt uhyre problemer, og fremtidige småkorrektioner må forventes. Det angivne H₂Se er fuldstændig dissocieret til HSe^- , men det er nok bundet til noget andet. Næsten samtlige diagrammer i litteraturen angiver, at Selen udelukkende udskilles som (CH₃)₃Se⁺ i urinen, men Gammelgaard & Bendahl (2004) har iflg. (6) påvist, at Selen udskilles som mono-methyl-selen koblet til en sukkerart. Ved meget store Selen-overskud (forgiftning) udskilles målelige mængder af (CH₃)₂Se via lungerne, hvilket giver udåndingsluften en løgagtig lugt.

Selen-behov og tilskud

Det naturlige Selen-indtag i Europa ligger langt under USA. I Finland tilsætter man derfor Selen til handelsgødningen, medens Norge importerer hvede fra USA, hvorved man i begge lande har forhøjet Selen-indtaget væsentligt. I Danmark har man fastsat den anbefalede daglige dosis til 50 µg for mand og 40 µg for kvinder, og det gennemsnitlige daglige indtag ligger ifølge Fødevarestyrelsens Selen-rapport fra 2006 (7) kun marginalt under disse værdier, desuden er der et indhold af 40-50 µg Selen i hver pille multivitamin-piller. På det grundlag konkluderes, at der ikke er Selenmangel i Danmark.

Det menneskelige Selen-behov er temmelig ukendt, men man ved, at alvorlige mangelsymptomer forekommer ved mængder under ca. 20 µg dgl., det anses for sikkert at indtage op til 300 µg dgl., og lettere overdoserings gener opstår ved doser på over ca. 1000 µg dgl. Det siger jo ikke så meget, derfor har man bestemt den Selen-mængde, som mætter kroppens lettest tilgængelige seleno-enzym: plasma-glutathionperoxidase, GSHPx3. Man hævder derefter uden begrundelse, at det udregnede tal er det optimale Selen-behov, og man bruger tallet som anbefalet daglig dosis. Dette sker helt uden hensyntagen til   a) at nogle af de andre mindre kendte seleno-proteiner måske kræver mere Selen;   b) at der kan findes personer med kun en enkelt kopi af gener for Selen-udnyttelse eller med andre genfejl, der har et større Selen-behov;  c) at det er sikkert, at der kræves en større Selen-mængde for at opnå den optimale beskyttelse mod kræft.

Selen har mange kendte gavnlige virkninger, det forebygger og virker helbredende på kræft, det forebygger hjerte-kar sygdomme, det styrker immunforsvaret (især mod virus), det hjælper mod inflammation (leddegigt, atsma), det er væsentligt for forplantningen, det hjælper mod tungmetal forgiftninger, og det indgår i både DNA-syntesen og thyroidstofskiftet.

Af Selens mange gavnlige virkninger er den forebyggende og helbredende virkning overfor kræft så langt den bedst undersøgte, både in vitro (på cellelinier) og in vivo (på forsøgsdyr) samt ved kliniske forsøg med mennesker. Alligevel er der stadig mange uafklarede problemer. Dels er kræft ikke én sygdom, men mange forskellige sygdomme, forskellig fra organ til organ og med forskellige kræfttyper for hvert organ. Desuden er kræft ikke en årsags-virknings sygdom, men en statistisk sygdom (sandsynligheden for skadelige DNA-mutationer), som man alligevel ikke kan regne statistisk på, fordi den også afhænger af både genetiske anlæg og af miljømæssige faktorer i fortid og nutid.

Forskellige kemiske formuleringer af Selen har en meget forskellig indvirkning på kræft, hvilket tilsyneladende er i modstrid med, at de fleste af processerne i Selen-stofskiftet er reversible. Imidlertid tager både processer og transport tid, og Selenen når ikke nødvendigvis kræftcellerne i rette form og tilstrækkelig høj koncentration, hvis den gives i en forkert formulering. Det må derfor indgå i overvejelserne, når man spiser Selen som kosttilskud, om man kun vil undgå Selen-mangel, eller om kosttilskuddet også skal have kræft-forebyggende og kræft-hæmmende virkning. EU på det nærmeste forbyder Selen-kosttilskud mod kræft.

Når EU kun tillader de uorganiske kemikalier Selenat og Selenit, så er det med den begrundelse, at selv om uorganisk Selen er giftigere, så er den hurtigere ude af systemet i forhold til aminosyrerne Seleno-methionin og Seleno-cystein, der som tidligere omtalt indgår som naturligt Selen-depot i krops-proteinerne. Dog er specielt Selenit et extremt dårligt valg som kosttilskud, fordi det med overskud af fx C-vitamin (i vitamin-piller) reduceres til virkningsløst frit Selen i maven, og Whanger angiver i ”Tabel 1” i (4) tolv yderligere begrundelser for at undgå Selenit.

”Gærselen” (der stadig forhandles i EU på dispensation) har været anvendt i de fleste undersøgelser med mennesker, hvor der har vist sig effektivt kræftforebyggende. Desværre indeholder ”gærselen” en vekslende og udefineret blanding af Selen-forbindelser. Den ”gærselen”, der blev anvendt i Clark’s berømte forsøg, var af en meget varieret og tildels ukendt sammensætning, som kun indeholdt ca. 20% af Selenen som Seleno-methionin, men det var måske netop derfor den virkede så godt?

Experimenter med forsøgsdyr og cellelinier synes at vise, at monoalkylselenid (eller stoffer der let omdannes hertil) er mest effektive i kræftbehandlingen, og fordi de allerede er godt på vej ad afgiftnings og udskillelses vejen i stofskiftet (”CH₃Se^-”), er de langt mindre giftige end de almindeligt anvendte Selen-tilskud. Monoalkyl-selenocyanater er meget effektive og

anvendes hyppigt i forsøgene. Tilsyneladende gælder det, at jo større alkyl (aryl) gruppen er (dvs at stoffet bliver mere lipofilt), des mere cancerhæmmende virker det.

Virkningsmekanismer

Man kender virkningsmeknismen for nogle af legemets mindst 25 kendte specifikke Seleno-proteiner. Således er de 5 Selen-holdige Glutathionperoxidaser, GSHPx, velkendte som ”antioxidanter”. Desuden er de 3 Iodothyronine deiodinaser, ID, og deres indvirkning på stofskiftet velundersøgt. Også de mindst 3 Selen-holdige Thioredoxin-reductaser, TrxR, er godt undersøgte, men mange af de øvrige Seleno-proteiners funktion er totalt ukendt.

Selens virkemekanismer i kræftbehandlingen er dårligt belyst. Dels drejer det sig om Selens velkendte styrkelse af immunforsvaret, dels en mulig reparation af DNA, men nok især at Selen forårsager apoptosis i kræftceller ikke mindst i metastaser, (hvorimod de Selen-holdige TrxR-enzymer mindsker apoptosen hos sunde celler). Det synes klart, at Selens virkemåde i kræftbehandlingen slet ikke (eller kun i ringe grad) er en del af det normale Selen-stofskifte, at Alkylselenid-forbindelser er mest effektive, og at det er mest effektivt i så store mængder, at det muligvis kan have carcinogen effekt på andre celler.

Selenstatus

Som det fremgår er der virkelig mange ubesvarede spørgsmål indenfor Selen-forskningen, og der er igangsat nye store kliniske undersøgelser med Selen-tilskud: I USA fx ”SELECT” med Selen og E-vitamin især mod prostatacancer, dog deltager også nogle kvinder; i Nordeuropa ”PRECISE”. Begge anvender ”gærselen” i varierende mængder.

Generelt virker europæiske forskere tilfredse med det ringe Selen-indtag i Europa, medens forskerne i USA, hvor de hovedparten af befolkningen naturligt får langt mere Selen, er mere entusiastiske mht. Selen-tilskud.

I betragtning af alle de virkningsløse kosttilskud, som folk i dyre domme æder i store mængder, kan man til gengæld godt undre sig over, at Selen-tilskud kun i meget ringe grad indtages af den store befolkning. Budskabet er imidlertid yderst kompliceret, og fortjensten bliver meget ringe, hvis produktet bliver populært, da fremstillingsomkostningerne er meget små, så priserne bliver lave.

Referencer

1. Clark LC et al., 1996, Effects of selenium supplementation for cancer prevention in patients with carcinoma of the skin: a randomized controlled trial. JAMA 296:1957-1963.
2. Whanger PD, 2004, Selenium and its relationship to cancer: an update. British Journal of Nutrition 91: 11-28.  (Fri på nettet)
3. Rayman MP, 2005, Selenium in cancer prevention: a review of the evidence and mechanism of action. Proceedings of the Nutrition Society 64: 527-542.
4. Whanger PD, 2002, Selenocompounds in Plants and Animals and their Biological Significance. Journal of the American College of Nutrition 21(3): 223-232.
5. Gromer S et al., 2005, Review. Human selenoproteins at a glance. Cellular and Molecular Life Sciences 62: 2414-2437.
6. Gammegaard B & Bendahl L, 2004, Ny selenmetabolisme. Dansk Kemi 85(10): 50-53
7. Danmarks Fødevareforskning, 2006, Ugeskrift for Læger 168(39): 3311-3313 eller www.dfvf.dk/Files/Filer/Ernæring/Nringsstoffer/SelenSundhed.pdf