Hagedorn Research Institute

Jan Nygaard Jensen, Helle V. Petersen og Ole Dragsbæk Madsen

Forskningsinstitutionen i Gentofte, Hagedorn Research Institute (HRI) betragtes af mange som en unik arbejdsplads både med hensyn til historie og placering i det danske og internationale diabetesforskningslandskab. Her gives et rids af institutionen fra forskningschef Ole D. Madsen (odm@hagedorn.dk) samt fra Jan Nygaard Jensen, Ph.D (jngj@hagedorn.dk), som netop er kommet tilbage til Danmark efter et længere uddannelsesophold i Denver, USA.

Hagedorn Forskningsinstitut (i daglig tale HRI) kan som institution fejre 50 års jubilæum i år 2007. HRI er i dag en uafhængig forskningsinstitution, ejet og støttet af Novo Nordisk A/S, men med en fuld forskningsfrihed under den ambitiøse mission: at finde en kur for diabetes. Forskningskvaliteten måles bl.a. på evnen til at opnå eksterne, kompetitive fondsmidler fra såvel nationale; men ikke mindst internationale forskningsfonde. Ekstern fondstøtte til HRI er således af vital betydning for instituttets aktiviteter.

HRI tilhører eliten indenfor forskning i udviklingen af bugspytskirtlen. Dette foregår dels i tæt samarbejde med det amerikanske National Institutes of Health (NIH), hvor HRI er en del af det NIH støttede ”Beta Cell Biology Consortium” (www.betacell.org), - dels som partner i ”JDRF Center for Beta Cell Therapy in Diabetes” (www.betacelltherapy.org). Sidstnævnte center er støttet af det amerikanske Juvenile Diabetes Research Foundation (www.jdrf.org) og udgør endvidere et såkaldt Integreret Projekt under EU’s 6. rammeprogram. Denne konstellation stiller Novo Nordisk i en meget unik position som industriel partner, hvor man meget tidligt i forsknings forløbet kan være med til at støtte og udvikle stamceller, som måske en dag kan føre til helbredelse af sygdomme som diabetes.

Historien bag Hagedorn

Hagedorn Forskningsinstitut er navngivet efter læge og sukkersygeforsker Hans Christian Hagedorn (1888-1971). Opdagelsen af insulin i 1922 af canadierne Banting og Best udgjorde nærmest et medicinsk mirakel, da det herefter blev muligt ved daglige insulininjektioner at redde ellers dødsdømte børn med type 1 diabetes. Denne opdagelse udløste prompte Nobelprisen (til Banting og MacLoed) - og Hagedorn opnåede (i samarbejde med den danske nobelpristager, August Krogh) samtidig rettighederne til at producere den livsnødvendige insulin til folk med sukkersyge i Skandinavien. Hagedorn er hermed en af grundlæggerne til, hvad vi i dag kender som Novo Nordisk. Hans virke var fra starten gennemsyret af en vilje til at gøre en forskel for patienter med diabetes. Det blev kendetegnet med den selvfølgelighed, hvormed han ud over pionerarbejdet med fremstilling og salg af insulin, også kanaliserede overskud fra virksomheden tilbage til gavn for patienten – både i form af bedre patientpleje samt mere forskning for måske at kunne helbrede denne sygdom. Steno Diabetes Center (tidl. Niels Steensens Hospital) kan således fejre 75 års jubilæum i 2007 med en anerkendelse i den absolutte verdensklasse som et flagskib indenfor diabetesbehandling, uddannelse og forskning. På Steno’s 25 års jubilæumsdag i 1957 blev grunden til HRI indviet, - dengang som Niels Steensens Hospitals Forskningslaboratorium. Forskningsdelen voksede og i 1977 var der ikke kun tale om kliniske forsøg, men også en mere bred grundforskning i sygdommen diabetes. I 1978 udskiltes instituttet som en selvstændig basal forskningsenhed under ledelse af Bruno Hansen og Åke Lernmark (læs mere på www.hagedorn.dk). Endvidere henvises til bogen ”H.C. Hagedorn og det danske insulin-eventyr af T. Deckert.

I dag er både Steno Diabetes Center og Hagedorn Research Institute internationalt anerkendte forsknings institutioner, hvor der laves både kliniske eksperimenter, samt grundforskning i sygdommen diabetes.  

HRI’s mission - at finde en kur for diabetes

HRI arbejder fokuseret på at finde måder, hvorpå man kan rekonstruere eller bevare en tilstrækkelig mængde funktionelle beta-celler. Det antages, at en rekonstitueret funktionel betacellemasse vil kunne retablere normal blodsukker regulering hos patienter med sukkersyge. Hvis disse celler samtidig tolereres af immunsystemet, så kan man tale om en egentlig kurativ behandling – og dermed samtidig en elimination af risikoen for at få/videreudvikle sen-diabetiske komplikationer.

HRI opfylder ligeledes en uddannelses-mission ved i samarbejde med danske universiteter at uddanne en række Masters og Ph.D. studerende

Tre hovedaktiviteter er:

1. Stamcelleforskning & pancreas udviklingsbiologi
2. Immunologi & genetic af Type 1 diabetes
3. Struktural & ‘systems biology’ af ligander og receptorer fra insulinpeptid familien.

Stamcelle- og udviklingsbiologi på HRI

Figur 1. Betacellemassen er en variabel størrelse med et input fra nydannelse af celler samt celledeling, mens der er et output i form af betacelle død. Vi forstår endnu ikke alle mekanismer hvorved man kan regulere betacelle massen.

Diabetes kan karakteriseres ved en absolut (Type 1) eller relativ (Type 2) mangel på en funktionel betacellemasse. Betacellen er unik mht. at kunne ’aflæse’ blodsukkerniveauet og netop dosere en insulin-frigivelse, som holder sukkerniveauet konstant. Den samme tætte regulering er sværere at opnå med insulin-injektioner og en række følgesygdomme kendt som sendiabetiske komplikationer (blindhed, nyresvigt, neuropati, dårligt blodomløb, amputationer) rammer begge typer af diabetes patienter. Vores primære interesse er at forstå de molekylære processer, som kontrollerer bugspytkirtlens udvikling med speciel fokus på den insulin producerende celle. Vores langsigtede mål er at kunne translatere denne viden til ex-vivo/in-vivo ekspansion af en tilstrækkelig betacelle masse som endegyldig behandling af diabetes (se figur 1 om beta-celle masse).

Retableringen af en adækvat betacellemasse (celleterapi eller kontrolleret regeneration) ses som den mest lovende fremtidige terapi fordi den anses at medføre en fuldstændig normalisering af blodsukkerreguleringen – hvilket igen vil bremse eller helt eliminere risikoen for udvikling af de frygtede sen-diabetiske komplikationer.   

Den nationale og internationale anerkendelse af HRI’s forskning i form af ekstern støtte har haft enorm betydning for de seneste års udvikling og vækst af instituttet. Således er omkring 60 % af medarbejdere i dag lønnet eller støttet af eksterne midler.

HRI’s internationale placering i stamcelle og udviklingsbiologi

Igen er der tre hovedområder og projektområder, hvor HRI som institution er pioner og medlem af de største internationale fondsansøgninger.

1) Beta Cell Biology Consortium (BCBC) (www.betacell.org) , støttet af U.S. National Institutes of Health (NIH, see http://www.nih.gov) og National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK, se www.niddk.nih.org), er skabt for at samle nogle af de bedste forskere i verden for at fremskynde forståelsen af udviklingen af beta-celler, igennem øget samarbejde, og er en sammenslutning, hvor man skaber en fælles front på tværs af landegrænser. HRI har været en aktiv part i dette konsortium siden dets skabelse i 2001 og har i 2005 opnået forlængelse som koordinator, dels i form af et ’U-19 grant’ til gruppeleder og seniorforsker Palle Serup, Ph.D  - og dels en ’Core-facilitet’ til Ole D. Madsen til et BCBC-laboratorium for antistofproduktion. Dette U-19 grant omfatter en sammenslutning af 8 europæiske forskergrupper med en forskningsplan, som dagligt er ledet af Palle Serup Ph.D, som finansieres af NIH og administreres gennem HRI.

2) JDRF Center for Beta Cell Therapy in Diabetes (www.betacelltherapy.org) er endnu en dedikeret sammenslutning af forskere i grundforskning og klinisk forskning omkring en helbredelse af diabetes. Her har Hagedorn også været med fra dets start i 2001 og er koordinator for et projekt, som skal belyse mulighederne ved at udnytte humane dukt celler, samt andre progenitor-celler som forstadier til nydannelse af beta-celler. De første fire år var centret udelukkende støttet af JDRF, men fra april 2005 er der opnået betydelig projektstøtte fra EU’s 6 rammeprogram i form af et ’integrated project’, hvor igen Palle Serup og Ole Madsen er centrale figurer. Dette projekt er planlagt støttet over de kommende 5 år. Igen er det planen at translatere den viden, vi har fra beta-cellens udviklingsbiolgi med henblik på at påvirke den embryonale stamcelle til at modnes til den insulinproducerende betacelle. 

3) Det tredje større satsningsområde er deltagelsen i det nationale stamcellecenter som blev etableret i april 2001: The Danish Centre for Stem Cell Research (DASC, http://www.dasc.dk/) under ledelse af Jens Zimmer Rasmussen (Syddansk Universitet) er støttet af danske forskningsråd og co-finansieret af de forskningsgrupper, som er en del af projektet. DASC, et såkaldt forskningscenter uden mure består af 9 forskningsgrupper fra universiteterne i Aalborg, Odense og København, samt Odense Universitets hospital, NsGene A/S og HRI.  DASC arbejder målrettet på at studere den ”voksne/modne stamcelle”, isoleret ud fra voksent eller embryonalt væv. Hertil er yderligere etableret en forskerskole i stamcelle biologi, DASCDOC (http://www.dascdoc.dk)

Et frisk syn på HRI – efter et udlandsophold  /v. Jan Nygaard Jensen

Vi kan alle lide at udforske ting, at være nysgerrige og gerne danne os vores egne erfaringer. Måske er det vores evige trang til at finde ud af, om græsset er grønnere på den anden side - måske er det blot en naturlig modning af ens forsker karriere, det ”at tage til udlandet”. Uanset hvad der driver en, så er det helt sikkert, at det er en frisk og oplevelsesrig erfaring. Umiddelbart efter jeg fik min kandidat grad fra Københavns Universitet, hvor jeg lavede et eksternt speciale hos Dr. Oluf Petersen på HRI/Steno Diabetes Center, havde jeg truffet beslutningen om, at jeg gerne ville til et andet laboratorium i udlandet.

Et Ph.D. stipendium fra Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet gjorde drømmen til virkelighed, så i samarbejde med Københavns Universitetet forlod jeg i 2001 HRI for at lave mit Ph.D. studie på Barbara Davis Center for Childhood Diabetes, i Denver Colorado. Nu næsten 5 år senere er jeg kommet tilbage til HRI som Post Doc med støtte fra Statens Forskningsråd. Jeg vil her prøve at give et friskt indblik i, hvilke overvejelser jeg har gjort, inden jeg valgte det næste trin i min karriere.

Da jeg havde afsluttet mit Ph.D. studium, begyndte spørgsmålene at komme. Hvad vil man så gerne nu? Skal man være Post Doc? Skal man ud og arbejde som akademiker? Hvor? Er dette overhovedet muligt?

Det lyder simpelt at finde ud af, men det kræver alligevel rigtig mange overvejelser. Det er desværre oftest fristende at blive, hvor man er pga. alt det praktiske, der skal ordnes, hvis man flytter. Man kender dagligdagen i det laboratorium man arbejder i, man kender sit projekt og de teknikker man skal kunne, så det er typisk ”lige til at gå til”. Men samtidigt er det disse ”fordele”, som kan blive farlige for ens udvikling. Man skal passe på ikke at blive fanget i en hverdag, hvor man måske ikke udvikles i en grad, som man kunne ønske sig. På papir er det altså bedst at flytte til et nyt sted, bedst for ens karriere, men virkeligheden viser også, at dette er ikke uden besværligheder. Man vil blive konfronteret med, at der kun er få forskningsmidler til at hjælpe med dækning af udgifter for unge forskere i forbindelse med miljø- eller laboratoriumskift. Jeg tror desværre, at dette ene punkt godt kan hæmme den internationale bevægelighed, man måske burde stræbe efter som ung forsker. Men uanset hvordan man vender og drejer det, så skal man se det som en investering i ens egen fremtid.

Det næste skridt: Hvorfor valgte jeg HRI?

Figur 2 viser en immunimmun farvning med antistoffer mod pdx1 (rød), insulin og glucagon (begge i grøn) af det tidlige pankreasanlæg i et musefoster.). På Biokemisk Forenings hjemmeside kan man se en lille film, som viser en roterende 3D-rekonstruktion struktur af samme farvning muliggjort ved konfokalt mikroskopi (filmen kan ses her).

Et af mine vigtigste argumenter for mit kommende arbejdssted var, at jeg kunne udbygge det netværk, jeg som studerende var begyndt at opbygge. Derfor ville jeg gerne til et sted, hvor der er gode forbindelser til den internationale forsknings verden. Jeg var heldig, idet jeg allerede har fundet min niche i diabetes forskningen, så jeg vidste, at jeg ikke skulle skifte forsknings felt. Samtidig var det vigtig for mig, at min udvikling ville fortsætte ved at udbygge den ”værktøjskasse”, ved at lære nye ting, nye teknikker, samt have et udviklende projekt. Et eksempel på et nyt værktøj som Hagedorn kunne tilbyde er konfokal mikroskopi, hvor figur 2 viser en projektion af en embryonisk E12.5 mus, som er farvet med Pdx1 (rød) og insulin, glucagon (begge grønne).

Jeg ville gerne til et sted, hvor man også erkender vigtigheden af uddannelse af nye studerende på alle niveauer, og hermed gode forbindelser til Universitetsmiljøet.

HRI er en af de få forskningsinstitutioner i Europa, som har opnået succes med fondsansøgninger hos både National Institutes of Health (NIH) og Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF), og som er en vigtig partner af store internationale konsortium ansøgninger. Hermed kunne jeg ikke ønske mig bedre internationale forbindelser til forskere i diabetes. For mig er dette også et entydigt bevis på, at den forskning og forskningsplan, man har på Hagedorn, har været evalueret og fundet kvalificeret på højeste internationale niveau. Der er klart andre prominente forskningsinstitutter end HRI, som opfylder mine ”ønsker”, så HRI må have mere, men hvad er det? Ud over at HRI er i Danmark, som står mig nær, så er HRI blot for mig noget specielt. Som studerende på HRI, og jeg er sikker på, at mange andre føler det samme, så er der en behagelig stemning i huset, nærmest en ”Hagedorn ånd”. Man er ikke bange for at hjælpe hinanden, eller på anden måtte støtte med projekter og eksperimenter. Hertil kommer den videnskabelige kommunikation, som er på tværs af alle lag.

Som forsker er en publikation det endelige stempel på, om man kan lave god og anerkendt videnskab. Med mange originale artikler publiceret fra Hagedorn og Afdelingen for Udviklingsbiologi, som jeg nu er en del af, så synes jeg, at dette også var en rigtig god indikation af gruppens videnskabelige arbejde. 

Hvordan er HRI så nu?

HRI har gennemgået en rivende udvikling de seneste år. Det er lidt som at være kommet til et helt nyt sted med nye ambitioner, men hvor den gamle ”Hagedorn ånd” endnu lever. Det er ikke kun laboratorierne, som er blevet nyrenoverede; men man har med de nuværende forskningsgrupper formået at lave en mere sammenhængende forskning. Man har fået opbygget en kritisk masse af forskere, som arbejder med bugspytkirtelen udvikling og ikke mindst med stamcelle forskning. Dette er støttet af Pierre De Meyts’ forskningsgruppe, som også i receptorbiologien har udvidet sin forskningsgruppe betydeligt.

HRI som uddannelses institution

Som forskningsinstitution prøver vi på HRI at gøre, hvad vi kan for at sikre gode forskere og hermed kvalitetsbevidste resultater. Men det er også vores pligt at se på fremtiden. Derfor prøver vi på hele tiden at have en kritisk masse af studerende på både speciale og Ph.D. niveau. De studerende som er på HRI er meget engagerede i deres projekterer, men de er også i sig selv en miljøskabende kapacitet, som huset støtter op omkring.

HRI har sammen med forskningsgrupper fra Steno Diabetes Center stærke ambitioner om at være og ikke mindst forblive en uddannelses institution i den danske elite. Kigger man 10 år tilbage så har HRI og Steno Diabetes Center i samarbejde med både danske og udenlandske Universiteter uddannet 47 studerende til en kandidatgrad og 39 til Ph.D., se tabel 1. Herudover, er der mange både laborantelever og bachelor studerende, som også har afsluttet deres uddannelse på HRI. Hvis man kigger mere i detaljer på de højeste uddannelses trin, nemlig Ph.D. graden, så uddanner HRI ca. 4 Ph.D.er om året. I Danmark tildeles der totalt lidt mere end 1000 Ph.D. grader per år, samlet fra alle fakulteter. Ser man isoleret på antallet af sundhedsvidenskabelige Ph.D. grader som tildeles i Danmark, så står HRI for 0.5-1% af disse. At der kommer så mange studerende og Ph.D. studerende igennem nåleøjet på HRI er kun muligt ved, at der bliver lavet meget kompetente videnskabelige projekter og ansøgninger. Mange Ph.D. studerende har opnået ekstern støtte til deres projekter igennem fonde og internationale samarbejder, hvilke er en nødvendighed for at bibeholde denne masse. Hertil kommer støtte fra universiteterne i form af interne vejledere for de studerende.

Vi har desværre ikke præcise opgørelser over, hvad der senere er sket med alle de studerende, men vi ved at rigtig mange fortsætter i forskningen. Nogle har været meget succesfulde og har nu deres egen forskningsgruppe.

Appendiks: Videnskabelige artikler

HRI har publiceret >3 artikler (original arbejder samt reviews) fra 2002-2006. Vi har udvalgt få repræsentative eksempler og en fuld liste kan ses på www.hagedorn.dk

Developmental Biology

1)         Madsen OD. Stem cells and diabetes treatment.
APMIS. Nov-Dec;113(11-12):858-75. Review. (2005)

2)         Heller RS, Jenny M, Collombat P, Mansouri A, Tomasetto C, Madsen OD, Melitzer G, Gradwohl G, Serup P. Genetic determinants of pancreatic e- cell development. Developmental Biology 286(1), 217-224, (2005).

3)         Collombat P, Hecksher-Sørensen J, Broccoli V, Krull J, Ponte I, Mundiger T, Smith J, Gruss P, Serup P, Mansouri A. The simultaneous loss of Arx and Pax4 genes promotes a somatostatin-producing cell fate specification at the expense of the - and -cell lineages in the mouse endocrine pancreas. Development 132(13), 2969-80 (2005)

Receptor Systems Biology Laboratory

1)         Gray SG, Stenfeldt Mathiasen I, De Meyts P
The insulin-like growth factors and insulin-signalling systems: an appealing target for breast cancer therapy? Horm Metab Res 35: 857-71 (2003).

2)         Ursø B, Ilondo MM, Holst PA, Christoffersen CT, Ouwens M, Giorgetti S, Van Obberghen E, Naor D, Tornqvist H, De Meyts P. IRS-4 mediated mitogenic signalling by insulin and growth hormone in LB cells, a murine T-cell lymphoma devoid of IGF-I receptors. Cell Signal 15: 385-94 (2003).

3)         De Meyts P, Whittaker J
Structural biology of insulin and IGF1 receptors: implications for drug design.
Nat Rev Drug Discov 1: 769-83 (2002).

Type 1 Pharmacology

1)         Haase C, Ejrnaes M, Juedes AE, Wolfe T, Markholst H, von Herrath MG: Immunomodulatory dendritic cells require autologous serum to circumvent non-specific immunosuppressive activity in vivo. Blood 106 (13): 4225-4233, (2005)

2)         Lundsgaard D, Holm TL, Hornum L, Markholst H. In vivo control of diabetogenic T cells by regulatory CD4+CD25+ T cells expressing Foxp3. Diabetes 54: 1040-1047, 2005

3)         Hornum, L, Rømer, J, Markholst, H. The diabetes-prone BB rat carries a frameshift mutation in Ian4, a positional candidate of Iddm1. Diabetes 51:1972-9. (2002).