Epilepsigenetik:
Omkring 50 % af alle epilepsiformer er helt eller delvist genetisk betingede.
Forskningen inden for området er i høj kurs. De nyeste resulter giver håb om forklaringerog bedre behandling, men der er lang vej igen
Fascination og
forskrækkelse
Vi har måske selv oplevet det, set det i tv eller hørt om det: manden,
der pludselig falder om med kramper. Et par minutter senere kan han måske rejse
sig igen, næsten som om intet var hændt. Epilepsi-sygdommen med krampetilfælde
som kan udløses når som helst og principielt ramme hvem som helst skræmmer og
fascinerer på én gang. Men epilepsi er meget mere end de ubehagelige
krampeanfald som mange opfatter som synonym med epilepsibegrebet. I
virkeligheden omfatter sygdommen en hel række symptomer og anfaldstyper,
hvis biologiske årsager og mekanismer til dels er ukendte.
Skarpsindige Hippokrates
Epilepsi har eksisteret lige så længe som menneskeheden. Anfald har
været registreret og detaljeret beskrevet i antikke babyloniske, kinesiske og
ægyptiske skrifter, men det var lægekunstens fader Hippokrates (ca.460-370 f.kr), der som den første mente, at anfaldene ”nok startede i
hjernen.” Det var vel bemærket af Hippokrates, der
allerede på et tidspunkt inden de første søjler til Parthenontemplet rejstes og filosoffen Aristoteles endnu ikke var født, således formåede at
antyde en naturlig forklaring på epilepsiens gåde. Hippokrates tidlige overvejelser forhindrede dog ikke, at epilepsi-sygdommen fortsat blev
kraftigt mystificeret de næste 2000 år. Alt fra djævlebesættelse,
overproduktion af slim i hjernen og egentlig sindssygdom var skiftevis de
fremherskende årsagsforklaringer. Helt op i vores tid har samfundets håndtering
af epileptikere båret præg af usikkerheden omkring sygdommens opståen,
eventuelle arvelighed og behandling. I Danmark skulle man indtil 1964 have
specialtilladelse til at gifte sig, hvis man havde fået stillet diagnosen.
Først med den moderne, vestlige lægevidenskabens gennembrud i løbet af
1800-tallet, dukkede den første rationelle forklaring på sygdommens årsag og
fysiologi siden Hippokrates op. Neurologen John Hughlings Jackson (18351911), der
ses som den moderne epileptologis grundlægger,
beskrev epilepsi som en følge af ”ukontrollabel aktivitet i hjernens celler” -en definition, der stort set stadig er gældende.
Men hvordan opstår denne overaktivitet i hjernen? Hvad trigger et epileptisk anfald? .
Tågen letter
Den dystre tåge, der har omklamret årsagsforklaringerne, er nu ved at
lette – det skyldes ikke mindst, at man i løbet af de seneste 10-15 år har
lokaliseret gener i menneskets arvemateriale, DNA, der har betydning for
sygdomsudviklingen. Siden Watson og Crick opstillede den molekylære model for DNA i 1953 er den
genetiske forskning og -viden eksploderet.
Modellen, der beskrev DNA som en dobbeltspiral af molekyler placeret i
cellekernen, gav pludselig mulighed for at forklare en lang række processer i
cellens stofskifte: DNA danner via en række hjælpemolekyler cellernes
proteiner, som alle har en særlig funktion i kroppen. Sker der en skade på
generne vil det gå ud over dannelsen af proteiner. Dette kan medføre
forskellige defekter eller fejlfunktioner i kroppens fysiologi. Skadede gener –
mutationer – kan således være årsagen til en sygdom. Eftersøgningen af sygdomsgener er intensiveret efter år 2000, hvor man
kortlagte hele menneskets arvemasse (HUGO-projektet).
Forstærket
interesse
Inden for epilepsigenetikken begyndte man dog allerede i 1980erne at
ane muligheder for et forskningsgennembrud. Man havde længe været klar over, at
nogle former for epilepsi ofte ramte flere individer i samme familie og at
enæggede tvillinger i mange tilfælde begge led af samme type af epilepsi:
derfor måtte epilepsi-sygdommen have en arvelig komponent; Jagten på
generne kunne begynde:
-epilepsigenetikken er på vej frem, men er et relativt uudforsket
område, fortæller cand. Scient. Ph.D. studerende
Rikke Møller.
Rikke Møller, 29, uddannet biomediciner fra Syddansk Universitet,
arbejder pt. på at belyse sammenhængen mellem gener og epilepsi. Projektet der
foregår under ledelse af Dr. Med speciallæge i neurologi Christian Pilebæk Hansen, er et samarbejde mellem Danmarks eneste
epilepsihospital – Filadelfia- i Dianalund og det
genetiske institut Wilhlem Hansen Instituttet i
København.
- indenfor epilepsigenetikken er vi kun nået omkring 2% af vejen. Men der er ingen tvivl om, at der bliver forsket mere og mere
intensivt, siger Rikke Møller.
Det har tit været hævdet, at der i Danmark ikke eksisterer nogen stærk
forskningstradition inden for epilepsiområdet – og da slet ikke indenfor
epilepsigenetik – til trods for at der på landsplan findes 65.000 mennesker,
der har eller har haft epilepsi, og at epilepsi i øvrigt koster samfundet 2
mia. kroner årligt. Rikke Møller fornemmer dog en tiltagende velvilje: - vores
projekt har haft svært ved at skaffe penge, da vi ikke har publiceret noget
endnu, men ellers tror jeg at epilepsiforskningens tidligere problemer måske har
bestået i, at man har fokuseret på psykosociale aspekter.
Uhæmmede
hjerneimpulser
Epilepsi opstår faktisk, som Hippokrates mente, i hjernen. Hjernevævet er bl.a. opbygget af tætliggende specialiserede celler, neuroner. Disse er i stand til at udsende elektriske
signaler – aktionspotentialer – der kan påvirke de omkringliggende neuroner.
Herved opbygges et egentligt nervesignal, som via kroppens nervebaner kan
udløse en reaktion i f.eks. organismens muskulatur. Både inden i og udenfor
neuronerne findes små ladede partikler (+/-) ioner, der, når neuronerne er i
hvile, forekommer i bestemte koncentrationer. Kommer der et elektrisk signal
fra en anden neuron kan det påvirke ionkanaler i neuronens membran, ionerne vil flytte sig over membranen og
koncentrationerne vil ændre sig. Da ionerne er ladede vil der opstå et
elektrisk potentiale, der vil fortsætte til næste neuron osv.
Normalt er aktionspotentialernes størrelse og udbredelse under streng
kontrol af bl.a. de to signalmolekyler GABA og acetylcholin,
der kan sætte sig på neuronet og henholdsvis hæmme og fremme signalet.
Epilepsi opstår, når ionmængderne ikke bliver
kontrolleret korrekt: de elektriske signaler går amok – herved går hjernen i en
slags tomgang og sender uhæmmet signaler ud til resten af organismen.
Defekte ionkanaler
De epilepsigener, man kender, har som regel
betydning for de før omtalte ionkanaler. Har man et
defekt gen kan det resultere i ændret kanalstruktur og ionerne vil ikke finde
koncentrationsbalancen og epilepsien vil kunne genereres. Det samme gælder hvis
fx dannelsen af signalmolekylerne GABA og achetylcholin bliver påvirket.
Man har indtil nu fundet epilepsigener, der
har betydning for dannelsen natrium-, calcium- og kaliumkanaler såvel som
mutationer, der fører til manglende dannelse af GABA, der normalt kan hæmme
nervesignalerne. Symptomerne på epilepsi afhænger bl.a. af, hvor i hjernen
ubalancen er opstået.
Forskellige dele af hjernen varetager forskellige funktioner, og opstår
ubalancen fx i en del, der via nervebaner og muskulatur styrer kroppens
bevægelser, vil der kunne udløses kramper. Opstår den andre steder i hjernen
kan epilepsi ses som en lille forbipasserende fraværenhed,
manglende taleevne osv. Det er heller ikke altid at
epileptikere mister bevidstheden i forbindelse med et anfald.
Vanskeligt
forskningsfelt
Epilepsi er således en meget sammensat sygdom – både på det
fysiologiske – men også på det genetiske plan. Rikke Møller understreger, at
netop epilepsiens genetiske kompleksitet gør forskningsområdet svært
tilgængeligt. Én ting var nemlig, at HUGO-projektet kortlagde alle menneskets gener, men man mangler stadig, at finde ud af,
hvordan de fleste gener virker. Det er nemlig ikke helt let: tit er der flere
gener, der arbejder sammen -såkaldt polygenetik -ligesom der kan være mange udefrakommende faktorer, der
bestemmer om lige netop et bestemt gen får lov til at danne et protein – multifaktoriel genetik. Endelig kan forskellige gener give
de samme symptomer – heterogenetik. De to sidstnævnte er kendetegnede for de
fleste epilepsiformer. -de fleste epilepsiformer er
svære at udrede, bekræfter Rikke Møller og fortsætter: – det er faktisk meget
få former for epilepsi, der skyldes en mutation i et enkelt gen. Indtil videre
har man ”kun” kortlagt 16 specifikke gener –monogener.
Disse monogenetiske arvegange kan forklare nogle af de epilepsiformer,
man klassificerer som såkaldt idiopatisk epilepsi -de epilepsiformer, man hidtil ikke har kendt nogen årsag
til andet end at de havde en genetisk komponent. Epileptiske anfald kan også
skyldes andet end genetiske skader, fx traumer i hovedet med læsioner i hjernen
til følge -disse former placeres i kategorien
symptomatisk epilepsi. Endelig findes den såkaldt kryptogenetiske epilepsi, hvor man slet ikke kender til årsagerne.
Hul på bylden
Traditionelt har man inden for den genetiske forskning beskæftiget sig
med den idiopatiske epilepsi, men Rikke Møllers
projekt knytter an til de symptomatiske epilepsiformer. Hun undersøger kun
epilepsipatienter med én specifik hjernelæsion, der menes at have resulteret i
anfaldene. Man tager en blodprøve fra denne forsøgsgruppe og tester
efterfølgende om forsøgsdeltagerne har nogle gener til fælles,
-det er som at lede efter
en nål i en høstak. Vi har alle deres gener og kan så bare begynde
eftersøgningen., smiler Rikke Møller, Undersøgelsen af arvematerialet foregår
med meget specifikke analysemetoder såsom CSG og FISH og den nyeste microarray metode. Disse tests – specielt sidstnævnte – er
væsentlige for al generel genetisk forskning – og i takt med udviklingen af de
nye metoder bliver det også lettere at lave tests inden for en mindre
forsøgsgruppe – noget der tit har været et problem i Danmark:
-der har kun været få
familier, hvor man har registreret én bestemt arvegang. Det har næsten været
umuligt at få brugbare resultater, siger Rikke Møller
Individuel
behandling
Den nyeste forskning inden for epilepsigenetikken som har resulteret i
øget viden om sammenhængen mellem gener og fysiologi varsler også spinkle håb
om en forbedret epilepsibehandling: Indtil nu har behandlingen primært bestået
i medicinske præparater, i svære og sjældne tilfælde desuden i kirurgi.
Rikke Møller beskriver også den medicinske behandling som meget
ustruktureret. -På markedet findes der p.t. kun et farmakum, der er udviklet specifikt til epilepsibehandling.
Resten af epilepsimedicien består af medikamenter,
som man via forsøg har erfaret tilfældigvis virker på en bestemt type epilepsi.
Det er i mange tilfælde som at skyde gråspurve med kanoner.
Rikke Møller håber på, at man på et tidspunkt, ligesom i
kræftbehandlingen kan begynde at individualisere behandlingen – såkaldt targeteret behandling: -. Kender vi det genetiske grundlag
for sygdommen og genernes funktion kan man også lave individuel rettet medicin,
siger hun, men understreger samtidig, at dette endnu er langt ude i
fremtiden.
Stadig
invaliderende
Et andet perspektiv er bedre rådgivning til patienter og deres
familier. Tit vil epileptikere gerne kende risikoen for at videregive de syge
gener til eventuelle børn, men det er i de fleste tilfælde problematisk: -er der pludselig opstået epilepsi i familien, har resten
af familien – såfremt de aldrig har haft et tilfælde før, en meget ringe chance
for at få epilepsi. Omkring 4 %, hvis den ene er epileptiker– men det afhænger
også af om det er mor eller far, der har epilepsi.
De usikre procentsatser illustrerer kun alt for godt epilepsiens
kompleksitet, og at der endnu er mange uopklarede facetter af sygdommen.
Ligegyldigt hvilken form for epilepsi, man lever med, er det en sygdom der i
høj grad infiltrer ens hverdag – de mange uforklarede aspekter og dens tit
voldsomme symptomer virker desuden skræmmende. I 2006 kan man dog konkludere,
at man kan tegne skitsen til en forklaring på epilepsiens årsager og dermed en
forbedret behandling. Men vigtigst er det nok, at den tid, hvor epilepsi i
videnskabelig sammenhæng blev underestimeret og overset, er forbi. Rikke Møller
siger afslutningsvis.
-epilepsi er noget alle kan forholde sig selv. Der er altid nogen, der
kender nogen, der har epilepsi. Og der sker fremskridt i forskningen hver dag.
Mere
information
I Danmark kan man få information og materiale hos patientforeninger
eller på f.eks. epilepsihospitalet, der også har links til videnskabelig litteratur:
I udlandet findes god information på:
|
