Herbert Prisen 2006

En grisemodel for sundhedsskadeligt stress

Bodil Margrethe Hjarvard, Ph.D. studerende, Biologisk Institut, Syddansk Universitet.

En gris er en gris er en gris. Eller er den? Grisen er mere end nationalspise, gyllehåndtering og lugtgener. Grisen er et socialt dyr og indgår derfor i sociale sammenhænge, hvorfor den er interessant OGSÅ som dyremodel.

Kan man være en doven so hjemme, men en praktisk gris på jobbet? Sagtens. Ens sociale rolle handler om de sociale omgivelser man er i. Ens familie, ens kolleger og ens omgangskreds udgør forskellige sociale strukturer, som vi tilpasser os. Kan vores sociale position måske være en årsag til at vi har forskellig sygdomsmodtagelighed og udvikler forskellige stressrelaterede sygdomme? Det er i hvert fald et af de spørgsmål et ph.d. projekt, der skal udvikle en grisemodel for sundhedsskadeligt stress, søger at belyse. Hos sociale dyr er de sociale omgivelser uendeligt vigtige. Men også stressende. En abe er ikke en abe, skal Jane Goodall have udtalt. Det samme gælder mennesket. Og grisen.

Det unikke individ

Ens sociale relationer udøver en voldsom indflydelse på ens sundhedstilstand. Det er fordi sociale dyr organiserer sig hierarkisk. Den sociale position afstemmer individets adfærd til gruppens øvrige medlemmer og bestemmer de opgaver det påtager sig. Derved bliver de omgivelser man forholder sig til forskellige.

Det, at hvert individ har en egen karakteristisk adfærd afspejles også i dets fysiologi. Et højt rangerende individ har en stressfysiologiske profil der er forskellig fra en lavere rangerendes. Lederskab kendetegnes gerne ved at man er god til at tage initiativ. En god leder er også god til at forudsige, hvad en given situation kan føre til og hvordan den tackles. Krop og psyke hænger nemlig sammen. Din psyke, som er din hjerne, farver din opfattelse af omgivelserne og sætter kroppen til at handle i forhold hertil. På samme måde er immunsystemet hos forskellige mennesker heller ikke absolut ens. Det har den nyttige effekt, at vi ikke alle sammen har helt de samme svagheder overfor samme belastende situationer. Men, det er så også derfor vi får forskellige sygdomme.

Psyke, fysiologi og immunologi virker sammen i et stort sammenkoblet netværk, der arbejder i samme retning med at løse en enkelt opgave. At leve. Hvordan dette samarbejde foregår, undersøges gerne ved hjælp af dyremodeller. En sådan dyremodel søges udviklet ved Danmarks JordbrugsForskning, Forskningscenter Foulum. Grisen og mennesket har megen fysiologi tilfælles. Derfor kan grisen som forsøgsdyr virke som model for os mennesker og vi kan lave eksperimenter som kan belyse forskellige aspekter af f.eks. stress. En

god model kan forhåbentlig være med til at skabe et værktøj til at forstå hvorfor stressrelaterede sygdomme opstår og evt. kan forebygges.

Overgrise og undergrise

Grisen organiserer sig i hvad der betegnes et dominans hierarki. Der er en højest rangerende, en lavest rangerende og så dem ind imellem. Det enkelte dyrs status kan bl.a. aflæses i grisenes dagligdags adfærd. Lavere rangerende grise viser gerne dæmpende signaler overfor en højere rangerende gris, mens en højere rangerende gris kan ses at være den, der bilægge stridigheder mellem lavere rangerende grise. Samtidig kan den højest rangerende gris ses at have forrang til bl.a. fodertrug eller den gode liggeplads.

Modellen er søgt udviklet, så kun grisenes rang var indbyrdes forskellig. Grisene blev indledningsvist blandet sammen i grupper bestående af ene ukendte grise. Som når man starter i børnehaveklasse. Over en seks ugers periode var grisenes adfærd derpå under lup. Her er vist et par scener fra en foderkonkurrence test. Grisene havde gået uden foder i 16 timer og blev derpå tilbudt bare en ganske lille mængde foder .Den gris, som blev observeret at have den længste tid med hovedet i truget, fik tildelt den højeste rang, grisen med den næst længste tid med hovedet i truget blev tildelt den næsthøjeste rang og så fremdeles.

Stress slider på kroppen

Stress udløser et ældgammelt reaktionsmønster, der straks mobiliserer kroppens forskellige ressourcer. Særlige dele af nervesystemet pumper stresshormoner ud i blodomløbet, ens opmærksomhed er skærpet og der skrues op for stofskifteprocesser som frigiver energi til hjerne og muskler. Vi er, som det var smart engang, parate til at tage kampen op eller flygte.

Denne mobilisering forskubber kroppens almindelige fysiologiske balance. Dette, at kroppen kan sænke eller øge vitale funktioner i forhold til pludseligt opståede krav, betegnes ”allostase”. Begrebet kan sammenlignes med bevægelserne på en bankkonto. Man har en vis mængde penge til rådighed og de skal gerne dække alle ens faste udgifter. Over et år kan det nok balancere, men det kan være lidt af et puslespil at få det til at stemme månedsvist. En måned kan det være nødvendigt at nedprioritere den dyre vin og de særlige lørdagsmiddage, fordi vaskemaskinen gik i stykker sidste måned.

I den proces er hjernen et slags kontroltårn og kan inddrage faktorer som erfaring, hukommelse eller forventning. Fordelingen af ressourcer afvejes i forventning om forestående fysiologiske krav. Denne afvejning er vigtig under både uforudsigelige hændelser, som f.eks. konflikter i sociale hierarkier, konkurrence om begrænsede ressourcer, uvejr og natur katastrofer og forudsigelige hændelser, som f.eks. sæsonbetonede forandringer der udløser migration og at gå i hi. Det centrale er, at omkostningerne for kroppen stiger, hvis de stoffer som formidler afvejningen bliver frigivet for ofte eller er utilfredsstillende styret. Lidt som hvis ens bankrådgiver ser lidt skævt til en fordi man laver for mange overtræk eller bare ikke kan styre ens impulsindkøb.

En utilstrækkelige styring forårsager slitage. Denne slitage er især afgørende for at forstå, hvad det er som får immunsystemet til tilsvarende at være drejet i forskellig retning og måske derfor ikke fungere optimalt.

Immunologi i blodet

Sammenhængen mellem immunologi og ens sociale position er mindre kendt. Det er her grisemodellen kommer ind i billedet. Vi kan undersøge, hvordan forskellige markører i immunsystemet ændrer sig under forskellige former for stress.

Et af fokusområderne i projektet har været blod. Det vil være en stor gevinst om man kan tage en prøve for stress. Blodet har langt flere funktioner end blot at transportere ilt og næringsstoffer rundt i kroppen. Blodet klarer også opgaver som immunforsvar, væskebalance og overførsel af information. Særlig immunologisk interesse er givet de hvide blodlegemer. De hvide blodlegemer er en slags kroppens soldater. Nogle af disse deltager i det første af kroppens forsvar mod infektioner fra virus, bakterier, parasitter og svampe. Det vi kalder betændelsesreaktioner. Mængden af hvide blodlegemer kan derfor være en værdifuld indikator for hvordan ens immunsystem umiddelbart er rustet.

Helt forventeligt blev fundet en sammenhæng mellem antallet af hvide blodlegemer og rang. Blodprøver udtaget fra samtlige grise før og efter de blev grupperet viste, at de højest rangerende grise havde et forøget antal hvide blodlegemer ved forsøgets afslutning. Hos de lavest rangerende grise var antallet uændret. Dette turde være et funktionelt respons. En forøget trafik af immunceller til steder hvor de behøves til sårheling eller bekæmpelse infektioner vil være hensigtsmæssigt hos netop de højt rangerende individer som har til opgave at bilægge evt. stridigheder og/eller jage uvedkommende væk.

Der findes flere forskellige slags hvide blodlegemer. Blandt dem er T-lymfocytter som varetager immunforsvarets nøgleberedskab. De hjælper med til at igangsætte immunologiske reaktioner, når det er blevet opdaget, at noget fremmed, kaldet et antigen, er i kroppen. Dette arbejde udføres ved at T-lymfocytterne har forskellige overflademarkører. En overflademarkør kan forstås som at være en hat. Passer hatten ned over et antigen, markerer det, at dette skal lodses ud. Nogle af de hatte der er interessante som diagnostisk værktøj er bl.a. CD4-overflademarkører, der har vigtige immunregulatoriske funktioner, og CD8- overflademarkører, som især er vigtige for bekæmpelse af virusinfektioner. Forholdet, eller ratioen, mellem celler med disse to typer af hatte udtrykker noget om hvor effektivt et immunsvar man kan mobilisere.

Også for disse immunologiske overflademarkører blev fundet en sammenhæng til rang. De højest rangerende grise havde som udgangspunkt en højere CD4:CD8 ratio sammenlignet med de lavest rangerende grise. Forskellen var væk ved forsøgets afslutning. Igen, kan dette være et funktionelt respons. Den højere CD4:CD8 ratio kan have givet de højest rangerende en ”god start” og dermed være årsag til at de netop blev de højest rangerende. Samtidig kan denne forskel indikere, at grisene med høj rang er nødt til at omfordele deres immunologiske ressourcer.

Ens sociale position kan altså forklare noget om hvorfor vi bliver forskelligt syge. Men, hvorfor er det så sådan?

En prøve for stress

Et svar kunne være kortisol. Kortisol er et stresshormon og kan også måles i blodet. Helt efter bogen blev da også fundet, at de lavest rangerende grise havde et forhøjet niveau af kortisol i blodet. Det er altså – som udtrykt i kortisol, ikke sjovt at være den der er lavest i hierarkiet. Men også hos de højest rangerende grise blev fundet relativt høje kortisolniveauer. De mellemrangerende havde de laveste niveauer. Man kan altså ikke bare sige at et højt kortisol niveau er skadeligt. Stress responset kan ikke reduceres til nogle ganske få reaktioner, men må forstås som et system. Det handler om processen.

Som en del af projektet blev grisene udsat for en emotionel stressor. Grisene gennemgik en test, hvor de blev isoleret fra deres gruppefæller og lukket alene i et ukendt aflukket rum. Efter 5 min blev kastet et ukendt objekt, - en spand, på gulvet. Umiddelbart efter og igen 45 min efter testen blev udtaget en blodprøve. Af målingerne på disse fremgik det, at det netop er processen som er vigtig. Lige efter at grisene havde gennemgået testen, var alle i forhøjet fysiologisk alarmberedskab, alle havde forhøjede kortisol niveauer.

Alle endda på samme niveau. Det fortæller bl.a., hvad der er det maksimale niveau, men også at dette maksimale niveau ikke er influeret af basalniveauet. Det er vigtigt at kortisol bliver frigivet og aktiverer kroppen til at yde på det rigtige tidspunkt, men lige så vigtigt at niveauet igen bliver stabiliseret, så kroppen kan slappe af. Hvad der kan vise sig at være en vigtig opdagelse er, at kortisolniveauet faldt langsomst hos de mellemrangerende grise. Denne dynamik er måske i virkeligheden ”farlig”. Jo længere tid man er i forhøjet beredskab, des flere processer forskubbes.

En grisemodel?

Her er vi fremme ved noget centralt. For viden om hvordan grise tackler stressede situationer er ikke kun af interesse for svineproducenter og adfærdsforskere. Det kan selvfølgelig være rart at vide, hvordan man designer et stisystem, så der er plads til alle grisene i en sti – om fodertruget, i hvilearealerne, og ved beskæftigelsesmaterialerne. Ligesom det er nyttigt at vide om man på baggrund af grisens hierarkiske indplacering i gruppen i virkeligheden kunne have større glæde af at behandle dem for evt. sygdom individuelt. I den danske svineproduktion er brugen af f.eks. antibiotika skruet ned til et minimum, men bør kunne skrues længere ned.

De stressende belastninger, vi udsættes for i det daglige, er i dag ikke så meget af fysisk karakter som af psykisk karakter. Vi lever i en tid, hvor der stilles høje krav om både personlige og karrieremæssige succeser. Og, vi har i reglen ikke mulighed for at afreagere i en tilspidset situation. Det hjælper sjældent at taste hårdere i tastaturet og de færreste har rigtig mod til at prøve at tryne chefen.

Spørgsmålet er om det kan lade sig gøre at finde ud af, hvordan et bestemt individ vil reagere på en bestemt situation. Er det f.eks. værre for en, der rangere højt i det sociale hierarki, at stresses på det kendte end på det ukendte? Eller, er det når man bliver nødt til at bruge andre adfærdsmønstre end dem vi er vant til, at vi ikke kan holde til presset? Og hvis ja, hvad er det så for alarmlamper vi skal holde øje med? Det er sådanne spørgsmål grisemodellen måske kan være med til at besvare. Modellen vil også kunne undersøge f.eks. hvordan forstyrrelser i ens søvnrytme ved indlæggelse på et intensivafsnit på sygehuset påvirker en. Her vil det være en fordel på forhånd at vide, om en patient er tilstrækkelig robust til at tåle de hyppige forstyrrelser en sådan indlæggelse medfører. Patientens helbredelsesproces må ikke forlænges og slet ikke forværres. Stresssystemets sammenhæng med immunsystemet er en helt afgørende faktor i mange sygdomme, - og i helbredelse.