I denne omgangs
Siden Sidst har vi valgt at vise et eksempel på den forskning, der foregår i
den danske bioteknologiske industri. Vi beskriver derfor nedenfor hvorledes
forskere fra Novozymes i samarbejde med Statens Serum
Institut har isoleret og karakteriseret et peptid,
der muligvis kan udvikles til et nyt anvendeligt antibiotikum.
Plectasin is a
peptide antibiotic with therapeutic potential from a saprophytic fungus
Nature 437: 975-980 (2005)
PH Mygind, RL Fischer, KM Schnorr, MT Hansen, CP Sönksen, S Ludvigsen, D Raventós, S Buskov, B Christensen, L De Maria, O Taboureau,
D Yaver, SG Elvig-Jørgensen,
MV Sørensen, BE Christensen, S Kjærulff,
N Frimodt-Moller, RI Lehrer, M Zasloff,
H-H Kristensen
Novozymes;
Novo Nordisk; Statens Serum Institut; UCLA, USA; Georgetown University Medical
Center, USA.
”Forskere fra Novozymes har fundet et middel mod multiresistente
bakterier, som truer folkesundheden verden over. Det antibiotiske stof med
navnet plectasin ventes at kunne kurere ellers
uhelbredelige lungebetændelser, blodforgiftninger og meningitis”. Således kunne
man læse i danske aviser i midten af oktober. Nyheden bag disse linier drejer
sig om publikationen af en artikel i Nature, der beskriver plectasin,
et peptid med antibiotisk aktivitet. Nu gik man måske
og troede at Novozymes primært udvikler enzymer, så
hvordan kan det være at de pludseligt begynder at forske i nye antibiotika?
Historien starter med den lille svamp sortbæger, der blandt andet kan findes i
de danske skove.
Forskere fra Novozymes benytter regelmæssigt en cDNA baseret screeningsmetode til at studere sekretoriske proteiner fra forskellige svampe, primært med det formål at isolere nye
interessante enzymer. Og i anvendelsen af dette screen på sortbæger, der blandt
andet kan findes i Tisvilde Hegn, fandt de en DNA sekvens kodende for et pre-pro-protein (altså et protein med både signal- og pro-peptid), der havde høj similaritet til kendte proteiner af klassen defensiner. De havde
dermed identificeret og isoleret det første kendte defensin fra en svamp.
Defensiner er små peptider, der på grund af tilstedeværelsen af
3-4 disulfidbroer, kan stabilisere en kompakt tre-dimensionel struktur. I hvirveldyr, som for eksempel os
selv, findes defensiner som en del af immunforsvaret. Defensiner har blandt andet antibakteriel aktivitet,
som kan udnyttes af immunforsvaret til at forhindre infektioner. Ydermere kan
nogle vira også slås ihjel af mammale defensiner, og visse defensiner har blandt andet aktivitet mod HIV-1. Omend mekanismen for defensiners biologiske funktion endnu
ikke er fuldstændigt klarlagt, tyder meget på at disse små, positivt ladede peptider interagerer med og ødelægger den mikrobielle
cellemembran.
Også i planter
og hvirvelløse dyr findes der defensiner. Disse defensiner ligner i nogen grad defensiner fra mennesker omend både disulfidmønstret og den tre-dimensionelle struktur afviger noget
mellem hvirveldyr og de hvirvelløse. Defensinet plectasin, som forskerne fra Novozymes isolerede fra sortbæger, udviser en høj grad af identitet, både i primær,
sekundær og tertiær struktur med disse defensiner fra
hvirvelløse dyr. Ydermere, og dette er vigtigt for eventuelle bioteknologiske
anvendelser, kan plectasin i modtsætning til andre kendte defensiner udtrykkes rekombinant i store mængder. Forskere fra Novozymes gav sig derfor i samarbejde med Statens Serum
Institut til at undersøge plectasins egenskaber.
I artiklen
viser forskerne, at plectasin udviser en potent
antimikrobiel aktivitet overfor en lang række Gram-positive bakterier herunder
både streptokokker og stafylokokker. Aktiviteten er på et niveau, der kan måle
sig med eksisterende antibiotika som vancomycin og
penicillin. Blandt deres vigtige observationer er, at plectasin er aktiv overfor en række kliniske isolater af
bakterier, herunder stammer der er resistente mod eksisterende antibiotika som
penicillin, erythromycin, methicillin og vancomycin. Ydermere ser plectasin ikke ud til at have cytotoksiske effekter i mammale cellelinier eller i levende mus. Endeligt viser
forskerne, at plectasin udviser aktivitet mod pneumokokker i mussemodeller for
henholdsvis bughindebetændelse og lungebetændelse.
Forskerne har
dermed vist, at plectasin har en lang række
egenskaber, der gør den til en god kandidat for udvikling af et nyt
antibiotikum. Så med baggrund i et patent på plectasin,
som forskerne udtog kort tid efter deres opdagelse af plectasin for ca. 4 år siden, kan vi kan håbe, at avisernes
forudsigelser holder stik således at vi om ca. 10 år måske kan få et skud plectasin hos lægen.
Andre artikler:
Long-range protein electron transfer observed at the
single-molecule level: In situ mapping of redox-gated
tunneling resonance
PNAS 102:
16203-16208 (2005)
Q Chi, O
Farver, J Ulstrup
Danmarks
Tekniske Universitet; Danmarks Farmaceutiske Universitet.
Pollen development and fertilization in Arabidopsis is
dependent on the MALE GAMETOGENESIS IMPAIRED ANTHERS gene encoding a Type V
P-type ATPase
Genes & Dev 19: 2757 - 2769 (2005)
MK Jakobsen, LR Poulsen, A Schulz, P Fleurat-Lessard, A Møller, S Husted, M Schiøtt, A Amtmann, MG Palmgren
KVL; CNRS-Poitiers,
France; University of Glasgow, UK. |
