Cancer er en
arvelig sygdom. Ikke forstået på den måde, at vi arver kræft fra vores
forældre. Men kræft skyldes ændringer i arveegenskaberne i en af vores celler.
Ændringer som bevirker, at den begynder at dele sig, når den ikke skal. For at
forstå hvordan dette sker, forsøger kræftforskere at finde de DNA fejl, der
karakteriserer de syge celler. For nylig har vi fundet ud af at mangel på DNA
byggematerialer giver anledning til langt flere fejl i DNA, og vi forventer at
denne mekanisme bidrager til at omdanne raske celler til kræftceller. På langt
sigt kan dette måske give et værktøj til at identificere cancerceller på et tidligt
stadium, eller at udvikle cellegifte som specifikt rammer cancercellerne.
Et menneske
kan opfattes som en kompliceret sammenhobning af
celler, som arbejder sammen om at få organismen til at fungere. Man regner med
at et voksent menneske rummer op mod 1014 celler af flere hundrede forskellige
slags. Nogle celler fx i knoglerne bidrager til kroppens struktur, mens andre
har specialiceret sig i biokemiske funktioner, som vi
har brug for. For eksempel laver cellerne i leveren en række enzymer, som kan
nedbryde maden vi spiser, mens cellerne i øjets nethinde kan lave lys om til
nerveimpulser så vi kan se. At få organismen til at fungere kræver, at cellerne
udviser ”social adfærd”, dvs kun udfører de opgaver,
de er specialiceret i, og kun på det sted i kroppen,
de hører hjemme.
Nye celler
opstår ved celledeling. Faktisk kommer
alle cellerne i kroppen fra delinger af en og samme celle, nemlig det
befrugtede æg, som i sin tid startede dit liv. Undervejs i fosterudviklingen
har denne celle delt sig en masse gange, og samtidig er de nye celler blevet
specialiseret i at varetage de forskellige funktioner i kroppen.
I den voksne
organisme sker der ikke længere voldsomt mange celledelinger. Af og til er der
dog et begrænset behov for nye celler, fx til erstatning af celler der dør. I
modsætning til fostertilstanden deler de fleste celler hos en voksen person sig
derfor ikke, og cellerne rummer en lang række kontrolsystemer til at sikre
dette. De signaler, som fik cellerne til at dele sig i fostertilstanden, er nu
godt og grundigt undertrykte. Nogle gange opstår behov for celledeling. Hvis vi
fx skærer os i fingeren, og såret skal gro sammen – vil der lokalt blive givet
tilladelse til celledeling ved at de omkringliggende cellers delingsforbud
hæves. Når såret er helet, undertrykkes celledelingen igen.
Kræft opstår,
når en celles delingsforbud bryder sammen. En lang række gener i vores DNA
koder for de kontrolmeknismer, som forhindrer
cellerne i at dele sig, og hvis disse gener bliver ødelagt - muteret – kan
celledelingen ikke længere undertrykkes. Den pågældende celle begynder så at
dele sig uhæmmet og vokse ind det væv, den befinder sig i. Hvis kræftcellerne
befinder sig i et vigtigt organ (fx i lungerne), vil deres uhæmmede vækst på et
tidspunkt umuliggøre organets normale funktion, og så bliver kræftsygdommen
livstruende.
Cellerne går
med både livrem og seler for at forhindre celledeling. De råder over et helt
batteri af forskellige mekanismer, der forhindrer celledeling, og det er først,
når en eller anden celle i kroppen får ødelagt alle sine kontrolmekanismer, at
vi har balladen. Kræft er derfor hyppigere hos gamle mennesker, fordi de har
haft længere tid til at akkumulere alle de mutationer, der skal til for at en
rask celle bliver til en cancercelle. Mutagene stoffer i fx cigaretrøg er
kræftfremkaldende, fordi de får mutationerne til at ske hurtigere.
De senere års
forskning har lært os, at nogle specifikke mutationsbegivenheder øger risikoen
for at raske celler bliver til cancerceller. Vores celler udfører et stort
arbejde med at vedligeholde den information, der ligger gemt i deres DNA. DNA
molekylerne udsættes hele tiden for et bombardement af forskellige
påvirkninger, som lokalt ændrer deres kemi. Og da det netop er den nøjagtige
kemiske opbygning, som rummer genernes information, vil disse ændringer kunne
føre til ødelæggelse (mutation) af gener. Cellerne råder derfor over en stor
gruppe proteiner som konstant tjekker DNA molekylerne for fejl og ændringer.
Når en fejl findes, bliver den repareret.
Cancer
begynder ofte med en mutation, der ødelægger et af de proteiner som
vedligeholder DNA.
Derved startes
en kædereaktion, idet der nu er større risiko for at nye mutationer ikke bliver
repareret. Nogle af disse mutationer vil så ødelægge andre
reparationsproteiner, og på et tidspunkt bliver cellen så dårlig til at
vedligeholde sit DNA, at fejlene bogstaveligt talt hober sig op. Risikoen er nu
meget større for at også de gener som forhindrer celledeling bliver ramt og
cellen dermed bliver til en kræftcelle.
At forstå
cancer er derfor i høj grad et spørgsmål om at forstå de mekanismer som cellen
bruger til at forhindre mutationer. Der
findes en række sjældne arvelige sygdomme, hvor en defekt i et DNA reparationsgen nedarves fra generation til generation. I
disse familier forekommer kræft meget hyppigt, og studier af disse patienters
celler har givet os et indblik i de mekanismer raske celler bruger til at undgå
mutationer. Og ofte finder man de selv samme mutationer i cancerceller fra
patienter, som ikke har den arvelige sygdom, hvilket fortæller os at disse
mutationer var et vigtigt skridt i den konkrete transformation fra normal celle
til kræftcelle.
Et specifikt
mål for kræftforskningen er derfor at få et overblik over de metoder, som
cellen bruger for at undgå mutationer. Vi har for nylig fundet en hel ny
mekanisme, som cellerne bruger til dette. Vores udgangspunkt for var at
undersøge funktionen af et gen, som findes både hos mennesker og i
modelorganismen spaltegær, og som i menneskeceller er
involveret i arvelig disponering for cancer. For at forstå dette gens funktion,
undersøgte vi hvad der skete med gærcellerne, når de mistede genet. Det viste sig, at mængden af byggesten som
DNA laves udfra blev stærkt reduceret, og at dette
havde stor betydning for forekomsten af fejl i generne.
Når en celle
deler sig, skal den først kopiere sit DNA, så hver af de to datterceller får
den samme arvemasse. Denne proces skal naturligvis være utrolig nøjagtig, så
der ikke opstår fejl i generne. Under kopieringen af DNA dobbeltspiralen har
man målt at præcisionen er så stor, at der kun en ud af en milliard gange
indsættes en forkert byggesten. Dette svarer til at man afskrev denne artikel
mere end 100.000 gange uden at lave en eneste fejl!
Vi fandt at
vores gærceller, som manglede det pågældende gen, ikke lavede tilstrækkeligt
med DNA byggesten, når de skulle kopiere deres DNA. Dette gav anledning til en
voldsom forøgelse i forekomsten af mutationer. Det skyldes sandsynligvis, at
når der er for få byggestensmolekyler, kommer kopieringsprocessen lettere til
at lave en fejl.
Vi har som
sagt gjort disse opdagelser i spaltegær, men eftersom
den slags basale cellulære mekanismer ofte er ens i alle slags celler, forventer
vi at en tilsvarende mekanisme findes i menneskeceller. Vi vil nu gå i gang med
at undersøge om forskellige humane cancerceller – som vores gærmutanter – rummer defekter i de gener, som sikrer, at der er tilstrækkelig med DNA
byggesten. Hvis dette er tilfældet, kan vi konkludere at DNA fejl der skyldes
mangel på byggesten bidrager til at omdanne raske celler til cancerceller.
Kræftens Bekæmpelse har netop givet os en treårig bevilling til dette projekt,
som forgår i samarbejde med førende cancerforskere fra Storbritannien. Hvis
dette viser sig at være tilfældet, kan vi på lidt længere sigt håbe på at dette
giver os et værktøj til at identificere cancerceller på et tidligt stadium,
eller til at udvikle cellegifte som specifikt rammer cancercellerne.
Litteratur:
Nielsen, O. 2003. COP9 Signalosome: A provider of DNA
building blocks. Curr. Biol. 13:R565-567
Holmberg, C., Fleck, O., Hansen, H.A., Liu, C., Slaaby,
R., Carr, A.M. and Nielsen, O. 2005. Ddb1 controls genome stability and meiosis
in fission yeast. Genes & Dev. 19: 853-862
Liu, C., Poitella, M., Watson, A., Yoshida, S., Shimoda,
S., Holmberg, C., Nielsen, O., and Carr, A.M., 2005. Transactivation of
Schizosaccharomyces pombe cdt2+ stimulates a Pcu4-Ddb1-CSN ubiquitin ligase. EMBO J. (in press).
Tidligere
offentliggjort i Aktuel Naturvidenskab (2005;3:22), og Jyllandsposten d.
16.10.2005. Gengivet efter aftale. |
