I nye lokaler på Danmarks Tekniske Universitet forsker det unge biotekselskab ZGene i genterapi til helbredelse af en række former for kræft. ZGenes produkter har vist sig med stor styrke at kunne accelerere effekten af traditionelle kemoterapeutiske midler. På den måde kan behandlingstiden eller doseringen af medicinen mindskes. Lederne af ZGene, Zoran Gojkovic og Nicolai Winding, er overbevist om, at ZGenes forskning kan føre til en forbedret kræftbehandling. De mener, at dette kan blive en realitet indenfor en overskuelig fremtid. Målet for ZGene er at blive en af verdens ledende virksomheder på markedet for kræftbehandling ved at bidrage med mere effektive produkter. Som ZGenes slogan siger ’ Vi gør gode medikamenter endnu bedre’.

Oversigt over ZGenes Aktivations System, ZASTM. Celler uden ZAS™ (A) og med ZAS™ (B). Det nontoksiske kemoterapeutiske middel (prodrug) aktiveres af ZAS™ kinasen, hvilket standser DNA syntesen og slår kræftcellerne ihjel.

Banebrydende teknologi bag ZGenes produkter

Som bekendt er hovedproblemerne ved de gængse kemoterapeutiske behandlinger af kræft deres manglende effektivitet og de medfølgende bivirkninger i form af forgiftninger. Det er disse problemstillinger, som ZGene ønsker at løse med sine produkter. ZGene arbejder med at øge aktiviteten af flere forskellige kemoterapeutiske midler, og mindske disses negative bivirkninger. Dette gøres ved at anvende en ny teknologi, som øger midlernes aktivitetsniveau og dermed deres effekt i kræftcellerne.

Den største og mest effektive gruppe af kemoterapeutiske midler er deoxyribonukleosid analogerne. Disse stoffer bruges til behandling af forskellige former for kræft og virale infektioner. Nukleosid analogerne inhiberer viral og cellulær DNA syntese efter phosphorylering til deres 5’-trifosfat form. Fosforyleringen varetages af deoxyribonucleosid kinaserne. Denne proces er flaskehalsen i aktiveringen af disse medikamenter, eftersom de humane kinaser ikke er videre effektive. Dermed udgør kinaserne den begrænsende faktor i elimineringen af kræftcellerne. Kræftbehandlingen kan forbedres ved at øge biotilgængeligheden af de kemoterapeutiske midler, dvs. deres fosforylering. Det er her, at ZGenes teknologi kommer ind.

Denne patenterede teknologi, som er blevet døbt ”ZGene’s Aktivations System”, eller ZASTM, består af tre elementer, der er særligt udvalgt til at komplementere hinanden. Det første element er et kemoterapeutisk medikament. Indledningsvist bruger ZGene medikamenter, der allerede er godkendt af den amerikanske pendant til lægemiddelstyrelsen, ”The Federal Drug Administration” (FDA). Den essentielle del af ZASTM er det andet element, aktivatoren, eller deoxyribonukleosid kinasen. Det kan være en kinase som enten stammer fra bestemt organisme, eller en kinase, hvis aktivitet er særligt høj som følge af inducerede mutationer. Den udvalgte kinase er specielt selekteret for dens høje aktiveringsrate af det valgte medikament. På denne måde øges effektiviteten af det kemoterapeutisk middel. Det tredje element er leveringssystemet, som er specielt egnet til den at nå den specifikke type af kræft, som ønskes kureret. Hvor flere sæt bestående af de to første elementer, medikamentet og den optimerede kinase, allerede er udvalgt og samlet, forsker ZGene i at finde det mest optimale leveringssystem.

ZGenes platformsteknologi er en styrke

ZGenes forskningsgrundlag har flere forretningsmæssige og strategiske fordele. En af de store forcer ved virksomhedens forskning er, at det bygger på en platformteknologi, som kan føre til udviklingen af flere forskellige produkter. Disse produkter kan så igen sælges til et større antal partnere eller firmaer. ZGene får på den måde en bedre strategisk situation, fordi der ikke satses ensidigt. Strategien betyder, at virksomheden kan overleve, at enkelte produkter viser sig ikke at kunne leve op til forventningerne.

Zoran Gojkovic, Ph.D. i molekylær biologi og ZGenes administrerende direktør, fremhæver en yderligere fordel for ZGene;

” Vi anvender vores teknologi på allerede eksisterende anticancer produkter. Produkter som virker men ikke specielt godt. Derfor er vores slogan – ’We make good drugs even better’”. Fordelen ved denne strategi er, at virksomheden ikke starter på bar bund men bygger videre på allerede eksisterende forskning, viden og produkter. På den måde spares både tid og penge, to altafgørende faktorer i den bioteknologiske branche, og produkterne kan således nå hurtigere ud på markedet og til klinikkerne. Ovenstående gør ZGenes produkter meget attraktive for større farmaceutiske virksomheder. Det er da også selskabets mål at udvikle produkterne til klinisk fase 1 og derefter indgå i et samarbejde med en virksomhed af større kapacitet.

Nicolai Winding, som er den økonomisk ansvarlige i ZGene, pointerer;

”Vi er meget produktorienterede”. Han forklarer, at det handler om på kort tid at få udviklet kvalitetsprodukter, som større bioteknologiske virksomheder vil efterspørge. ”Udviklingsomkostninger til nye medicinale produkter bliver højere og højere, derfor bliver det attraktivt for de store medicinalvirksomheder at købe produkter fra de mindre”, udtaler Winding. Inspirationen til virksomhedens strategiske overvejelser kommer bl.a. fra at betragte lavteknologiske virksomheder, som oplever forretningsmæssig succes på at forbedre allerede eksisterende produkter.

På kort sigt er strategien at fokusere på allerede eksisterende medikamenter. Der findes i dag ca. 50 FDA godkendte nucleosid analoger. Det sekundære fokus er på de såkaldte fejlslagne medikamenter, som først sent i den kliniske afprøvning er blevet afvist pga. manglende effektivitet eller høj toksisitet. På lang sigt vil fokus være på at udvikle helt nye medikamenter, som kun vil virke sammen med specifikke ZAS™ kinaser, og som ellers vil være ugiftige for humane celler. Ydermere er ZGene interesseret i at genopfinde antivirale stoffer som anticancer medikamenter. 

ZGene bygger bro mellem akademisk og anvendt forskning

Antallet og specificiteten af forskellige deoxyribonukleosid kinaser varierer fra organisme til organisme. Mennesker har fire kinaser: thymidin kinase 1 (TK1), thymidin kinase 2 (TK2), deoxycytidin kinase (dCK) og deoxyguanosin kinase (dGK). Dette er i skarp kontrast til insekter, hvor f.eks. bananfluen Drosophila melanogaster kun har en kinase. Insekt enzymet har den unikke evne at kunne fosforylere alle naturligt forekommende deoxyribonukleosider med høj hastighed og endnu højere effektivitet end de mammale kinaser. Denne multisubstrat kinase blev isoleret og klonet i samarbejde mellem grupper på DTU, Roskilde Universitets Center og Københavns Universitet.

Det er den DTU baserede Eukaryot Molekylær Biologi-gruppes forskning, som ZGene baserer sine produkter på. Forskningsgruppen har base på BioCentrum-DTU og har igennem flere år studeret enzymer og disses anvendelsesmuligheder indenfor kræft- og HIV behandling. Gruppen har specielt arbejdet med metabolisme, biodiversitet og videreudvikling af kinaser. Resultaterne har været banebrydende og har givet ophav til flere patenter. Det er disse, ZGene har sikret sig rettighederne til gennem licensaftaler og udviklet sin produkt-ide på.

Lederen af gruppen, Jure Piskur, har investeret mere end otte års forskning i nucleosid kinase projektet. Den akkumulerede viden rækker fra gen-organisering og proteinkarakterisering til 3D krystalstrukturer. Alt dette øger ZGenes chancer for succes, eftersom det vil afkorte udviklingsprocessen og muliggøre en skræddersyning af ZASTM produkterne. Udover Drosophila kinasen har ZGene udviklet kinaser fra fire andre organismer samt isoleret ca. 30 optimerede kinase mutanter. ZGene og Eukaryot Molekylær Biologi-gruppen er at finde under samme tag – på DTU – det sikrer videre samarbejde og vidensdeling.

Indtil videre har ZGene udviklet tre terapeutiske kandidater. Den første er rettet mod hjernetumorer og aktiverer anticancer medikamentet Cladribine. Det andet, som aktiverer det velkendte middel Gemcitabine, er lavet med henblik på bugspytkirtelkræft. Det tredje produkt, som stadig er under udvikling virker på det antivirale agent AZT og illustrerer ZGenes strategi med at konvertere eller ændre antivirale stoffer til anticancer medikamenter.

Effekten af at anvende ZASTM øger aktiveringen af de ovennævnte stoffer mellem 50 og 500 gange i kræftcellekulturer. Dette førte til at ZASTM fornyligt blev afprøvet in vivo i mus.

”Analyserne af resultaterne er endnu ikke helt afsluttede, men det ser virkelig lovende ud. In vivo resultaterne bekræfter den stærke aktivering set i cellekultursforsøgene”, kommenterer Gojkovic. Næste runde af in vivo forsøg er på nuværende tidspunkt påbegyndt.

Fra vindende forretningside til investeringskapital

Idéen til ZGene fik Zoran Gojkovic i foråret 2001. Han var på daværende tidspunkt post.doc. i Eukaryot Molekylær Biologi-gruppen og syntes, at gruppens forskning havde så stor potentiale, at han gerne ville udvikle det videre. På baggrund af dette udarbejdede han i samarbejde med  Nicolai Winding en forretningsidé til Øresund Venture Cup 2001, en iværksætterkonkurrence som belønner bedste idé til en ny virksomhed.

Forretningsidéen til ZGene vandt konkurrencen, og med sejren fulgte et beløb på 250.000 kr. Førstepladsen og den vundne kapital blev startskuddet til at realisere ideen om egen virksomhed.

”Vi var i tvivl om, hvorvidt der var potentiale i ZGene set ud fra et forretningsperspektiv. Men når 40 personer i et dommerpanel fortæller dig, at det er en god idé, så hjælper det”, udtaler Zoran Gojkovic. For at gøre drøm til virkelighed krævedes dog yderligere kapital og desuden egnede lokaliteter. Virksomheden så dagens lys i november 2001, og derefter lykkedes det ZGene forholdsvist hurtigt at få rejst den nødvendige kapital, bl.a. fra NeuroSearch og Dansk Innovations Investering. Siden februar 2002 har ZGene haft kontor- og laboratoriefaciliteter på DTU i Lyngby. For tiden er der seks ansatte forskere, men virksomheden har planer om at udvide i løbet af de næste år.

Multifaglige kompetencer styrker fremtidsudsigterne

ZGenes ledelse består af firmaets stiftere Zoran Gojkovic og Nicolai Winding. Firmaets forsknings og udviklings strategi varetages af Zoran Gojkovic, mens Nicolai Winding med sin cand.merc fra Handelshøjskolen i København er ansvarlig for forretningssystem og organisation. Ledelsen er aktivt støttet af virksomhedens bestyrelse og et netværk af erfarne forskere, som er knyttet til virksomheden som rådgivende konsulenter. Derudover har ZGene stærk støtte fra de danske biotekvirksomheder NeuroSearch og NsGene.

ZGene har på kort tid fået opbygget et solidt netværk for virksomheden. Først og fremmest arbejder virksomheden tæt sammen med den oprindelige forskningsgruppe, hvoraf Dr. Piskur er med i ZGenes bestyrelse og en meget aktiv støtte for virksomheden. Bestyrelsens andre medlemmer er bestyrelsesformand Flemming Pedersen, CFO hos NeuroSearch, Birgitte Holck-Andersen, Investerings Manager hos Dansk Erhvervs Investering, Teit E. Johansen, CEO hos NsGene og endelig Zoran Gojkovic selv.

I efteråret 2002 vil ZGene indhente yderligere kapital for at sikre videre stabilitet i forskningen.

De første produkter er allerede etablerede, men virksomheden arbejder konstant på at udvikle nye produkter og leveringssystemer. Endelig planlægger ZGene at være klar til Klinisk Fase 1 om to til tre år, hvor de første forsøg i raske forsøgspersoner skal gennemføres.

For mere information, kontakt venligst:

CEO Zoran Gojkovic, zg@zgene.dk
ZGene A/S
Anker Engelundsvej 1, Building 301
2800 Lyngby
Denmark
Tel: (+45) 45 25 92 20
Fax: (+45) 45 87 01 07