| For et par uger siden afholdt ph.d.-skolen i lægemiddelforskning
ved Danmarks Farmaceutiske Højskole i samarbejde med Kaosgruppen
ved Institut for Fysik, DTU og Scientific Computing, Novo Nordisk
A/S et minisymposium om anvendelsen af fysiologisk baserede simuleringsmodeller
i udviklingen af nye lægemidler.
Blandt symposiets deltagere var udover ph.d.-studerende og medarbejdere
fra DFH og DTU, repræsentanter fra de store danske medicinalfabrikker
samt forskere og ph.d.-studerende fra nogle af Europas ledende grupper
inden for biologisk simulering. Symposiet kombinerede på denne måde
en frugtbar blanding af deltagere fra industri og akademia med en
usædvanlig sammensætning af ekspertise fra fagområder, der normalt
opfattes som vidt forskellige.
Kommitteret i Forskningsministeriet Knud Larsen åbnede symposiet
med en beskrivelse af perspektiverne i EU’s forskningsprogrammer.
Han understregede især ønsket om, at Europa styrker sin forskningsindsats
på det bioteknologiske område, således at vi om 5-10 år fuldt ud
kan tage konkurrencen op med USA.
Symposiets udgangspunkt fra medicinalindustriens synsvinkel blev
klart belyst af Forskningsdirektør Børge Diderichsen, Novo Nordisk.
Det er de stadig større økonomiske risici, som den enkelte virksomhed
påtager sig, når den går ind i udviklingen af et nyt lægemiddel.
Der tales ofte om udviklingsomkostninger i størrelsesorden 1 mia.
kr. for et enkelt produkt, og den tid der går fra udviklingsprocessen
sættes i gang til produktet er godkendt og salget kan begynde kan
let nærme sig 10 år. Samtidig bliver produkternes økonomiske levetid
stadig kortere og kravene i forbindelse med godkendelsen bliver
stadig strengere.
Denne proces truer i særlig grad de europæiske medicinalfabrikker,
som i en international sammenhæng ofte er relativt små. Samtidig
er den med til at gøre medicinalvarerne så dyre, at de vanskeligt
kan anvendes til alle de patienter, der har behov for dem. Hvis
processen fortsætter, må man forvente en stærk koncentration af
medicinalindustrien, således at store virksomheder opsluger de mindre.
Desuden vil medicinalproducenterne forsøge at minimere deres risici
ved at placere dele af udviklingsprocessen på mindre virksomheder,
som vil specialisere sig heri. Det er måske især på dette område,
at danske virksomheder vil vise sig konkurrencedygtige. Men det
er også her at kravene til viden, engagement og omstillingsevne
er størst.
Parallelt med industriens strukturændringer må der imidlertid ske
en meget væsentlig effektivisering af selve produktudviklingen.
Man taler på engelsk om ”accelerated drug design” og om ”new safe
medicins fast”.
De stigende udviklingsomkostninger skyldes i høj grad de meget
store udgifter, der er forbundet med den kliniske afprøvning af
nye medikamenter. Denne afprøvning, der både skal dokumentere lægemidlets
virkning, fastlægge den præcise dosering og sikre at der ikke optræder
alvorlige bivirkninger, omfatter et betydeligt antal forsøg med
cellekulturer og dyr såvel som med frivillige raske personer og
patienter. Forsøgene skal gennemføres med mange forskellige patientgrupper
ved forskellige doseringer, i kombination med flere andre medikamenter
og over adskillige år for at sikre, at der ikke optræder uønskede
langtids virkninger.
Man vil aldrig kunne undvære de kliniske forsøg. Stoffernes virkning
på den levende organisme er ofte så komplicerede og uforudsigelige,
at man vanskeligt på forhånd kan udtale sig om den præcise effekt.
Man er nødt til at prøve. Der er da også adskillige eksempler på,
at uønskede langtidseffekter først viser sig på et sent tidspunkt
i afprøvningsforløbet. Men hele dette forløb, såvel som de enkelte
kliniske forsøg, vil kunne effektiviseres betydeligt ved at kombinere
det kliniske arbejde med opstillingen af fysiologisk baserede simuleringsmodeller.
I USA er denne udvikling allerede i fuld gang, og der er etableret
en række kommercielle virksomheder, som lever af at udvikle simuleringsmodeller
til den farmaceutiske industri. De godkendende myndigheder (Food
and Drug Administration) har i høj grad støttet denne proces bl.a.
ud fra en forventning om, at den kan reducere anvendelsen af forsøgsdyr.
To af de mest kendte amerikanske simuleringsvirksomheder (Entelos
og Pharsight) var repræsenteret på minisymposiet, og i sit indledende
indlæg gav direktør Jytte Lyngvig fra Lægemiddelstyrelsen udtryk
for, at der næppe vil gå mange år før anvendelsen af simuleringsmodeller
vil indgå som et nødvendigt led i forbindelse med godkendelsen af
et nyt lægemiddel.
En simuleringsmodel beskriver den tidslige udvikling af et system
på grundlag af de processer, vi forestiller os udspiller sig i systemet.
I forbindelse med udviklingen af et nyt lægemiddel vil modellen
således kombinere en beskrivelse af de processer der kontrollerer
stoffets optagelse, fordelingen i kroppen, nedbrydningen og udskillelse
med en beskrivelse af de mekanismer der er bestemmende for stoffets
virkning og evt. bivirkninger samt for dets samspil med andre medikamenter
ved varierende fysiologiske tilstande.
Det er ikke primært data, der indgår i modellen, men en beskrivelse
af de processer, mekanismer og sammenhænge vi forestiller os har
betydning. Den menneskelige hjerne kan vanskeligt overskue komplicerede
dynamiske sammenhænge. Men ved hjælp af en model kan man bryde systemets
mekanismer op i sammenhænge, der hver for sig kan verificeres og
tjekkes. Modellen har så den fordel, at logikken er streng. Modellen
producerer den opførsel som følger af de mekanismer og sammenhænge,
vi har lagt ind i den.
Ved hjælp af modellen kan man således afprøve, om de hypoteser
man har vedrørende de væsentligste sammenhænge er korrekte. Med
modellens hjælp kan man fastlægge protokollen for nye forsøg, således
at forsøgsbetingelserne bliver veldefinerede, og således at forsøgene
giver svar på de spørgsmål, man stiller. Ved at tilpasse modellen
til de eksperimentelle resultater kan man uddrage information om
processer, som ikke er tilgængelige for direkte måling, og med en
god model kan man forudsige systemets opførsel under betingelser,
der endnu ikke er eksperimentelt undersøgt.
Simuleringsmodeller har været brugt inden for stort set alle ingeniørvidenskabelige
områder i mere end 30 år. Man simulerer i dag landingsprocedurer
for fly, styringsegenskaber af biler og skibe, stabiliteten af olieboreplatforme
og kemiske og biokemiske reaktorer, kontrollen af industriens produktionsprocesser,
procesforløbet i teglværksovne og belastningen af telefonnetværk,
veje og kloaksystemer. Formålet er, i lighed med anvendelsen i lægemiddelindustrien
at forudsige et systems opførsel inden det endnu er udviklet, således
at man kan eksperimentere med forskellige løsninger og undersøge
grænserne for, hvornår systemet vil fungere som ønsket. Resultatet
er sædvanligvis meget betydelige besparelser i udviklingstid og
omkostninger.
 |
Absorptionsforløb fra underhuden for hurtigt-virkende insulin
med forskellige koncentrationer og injicerede voluminer. Efter
Chr. Binder. |
I de klassiske ingeniørmæssige anvendelser kan modellerne i høj
grad baseres på veletablerede kemiske og fysiske lovmæssigheder.
I biologien har vi sjældent et tilsvarende indgående kendskab til
de grundlæggende lovmæssigheder. Men der er ingen grund til at overdrive
denne skelnen. For det første er der mange aspekter af de tekniske
systemers opførsel, som heller ikke kendes i detaljer, og på den
anden side er der og også mange aspekter af de biologiske systemers
funktion, som er ganske godt belyst.
I de indledende stadier af beskrivelsen fungerer modellen som et
effektivt redskab til at konkretisere og afprøve forskellige ideer
om systemets funktion. For en fysiker udgør modelformuleringen ofte
essentielle trin i den videnskabelige proces. Det er fortolkningen
af de eksperimentelle data i form af en testbar matematisk model.
Dataene alene kan være interessante og sjove, men det er ikke dem
vi er ude efter. Det er deres fortolkning. En verbal fortolkning
alene kan synes overbevisende, men sprogets logik er ikke streng
nok til, at vi kan overskue komplicerede dynamiske fænomener. I
den medicinske, biologiske og biokemiske forskning burde modelformulering
på samme måde fra første dag gå hånd i hånd med de kliniske forsøg.
Kaosgruppen ved Institut for Fysik, DTU har arbejdet sammen med
læger, biologer og biokemikere siden vi i 1977 opstillede en større
model af reguleringen af det menneskelige respirationssystem i samarbejde
med læger ved Fysiologisk Institut, Århus Universitet og ved Anæstesiologisk
Afdeling, Århus Kommunehospital. Formålet med denne model var i
første omgang at belyse de mekanismer, der ligger bag en interessant
instabilitet i vejrtrækningen, som kan optræde hos bjergbestigere,
korpulente ældre personer og visse nyfødte. Denne instabilitet ytrer
sig i form af kraftige svingninger i vejrtrækningen, som kan gå
næsten i stå et par minutter for derefter at øges stærkt og igen
næsten gå i stå. Ideen var at indbygge alle de kendte reguleringsmekanismer
i modellen og derefter undersøge, hvad der mere skulle til for at
gøre modellen ustabil.
Siden udviklede projektet sig til en analyse af sikkerhedsgrænserne
for friskluftsflow’et i Hafnia A anæstesi apparatet. Hvis luftflow’et
gennem apparatet bliver for lavt kan patienten komme til at indånde
sin egen udåndingsluft med det resultat, at kultveilte koncentrationen
i blodet stiger. Det vil øge patientens respirationsfrekvens og
volumen med det resultat at genindåndingen stiger yderligere. Hvis
friskluftsflow’et bliver tilstrækkeligt lavt vil der optræde ”run-away”,
hvorved patienten kvæles. I princippet kan man bestemme tærskelværdien
for friskluftsflow’et eksperimentelt. Men sådanne forsøg er yderst
ubehagelige, grænsende til det risikable. Ideen med projektet var
derfor at erstatte de kliniske forsøg med computersimuleringer baseret
på den viden om respirationssystemets funktion, man har fra en lang
række andre forsøg. Ved at ændre på de indgående parametre kan modellen
justeres til at tage hensyn til patientens specielle forhold, således
at man kan få en personspecifik bestemmelse af den nedre grænse
for friskluftsflow’et.
Omkring 1980 indledte vi et samarbejde med læger ved Niels Steensens
Hospital om beskrivelse af insulinabsorption fra underhuden. Formålet
med dette projekt var at forklare det usædvanlige absorptionsforløb
for hurtigt-virkende insulin. Her ser man en indledende fase med
en relativ langsom absorption. Efter ca. 2 timer afløses denne fase
af et forløb, hvor absorptionen foregår langt hurtigere. På grundlag
af de målte absorptionsforløb ved forskellige injicerede voluminer
og forskellige insulinkoncentrationer formulerede vi en model, hvor
balancen mellem insulin på dimer og hexamer form spiller en afgørende
rolle. Hypotesen var, at kun dimer insulin kunne passere karvæggene
og trænge fra vævet ind i blodbanen. Modellen kunne forklare såvel
den observerede koncentrationsafhængighed som afhængigheden af det
injicerede volumen af insulinopløsning. Yderligere kunne modellen
anvendes til at forudsige absorptionsforløbet for insulinopløsninger
af stærkere koncentration, hvilket var af interesse i forbindelse
med anvendelsen af insulinpumper. Det er et eksempel på, hvorledes
man kan anvende en model til at afprøve hypoteser om fænomener,
som ikke er direkte tilgængelige for måling.
Siden disse første projekter har vi bl.a. arbejdet med pulserende
insulinfrigivelse fra pankreas, med nyrernes tryk-og flowregulering,
og med gen-behandling af HIV-patienter. Sidstnævnte projekt havde
til formål, på grundlag af de erfaringer lægerne ved Infektionsmedicinsk
Afdeling på Hvidovre Hospital have indhentet gennem mange års arbejde
med behandling af AIDS-patienter og forsøg på udvikling af en vaccine
mod HIV, at fastlægge kriterierne for en vellykket gen-behandling,
dvs. man bruger modellen til at gennemtænke behandlingsforløbet
så godt man kan udfra den eksisterende viden.
Analysen af nyrernes tryk- og flowregulering foregår i samarbejde
med Prof. Niels-Henrik Holstein-Rathlou, Medicinsk Fysiologisk Afdeling
på Panum Instituttet. Ideen med dette arbejde var oprindelig at
undersøge om de kendte mekanismer for nyrenefronernes regulering
af det indkommende blodflow kan forklare dels de selvstændige svingninger
i det proximale turbulustryk, der kan observeres hos rotter med
normalt blodtryk, dels de irregulære (kaotiske) svingninger, der
optræder hos rotter med forhøjet blodtryk. I dag, 16 år efter samarbejdet
startede, er vi i gang med et projekt der skal belyse nefronernes
indbyrdes vekselvirkning. Vi er særlig interesserede i, hvorledes
nefronerne synkroniserer deres tryk- og flowregulering med hinanden.
Parallelt hermed har vi et samarbejde med Sune Danø og Preben Graae
Sørensen ved Kemisk Institut, HCØ om studiet af koblede gærceller
i en opløsning. Efter en passende behandling udviser disse gærceller
glykolytiske oscillationer, og via deres vekselvirkning kan cellerne
synkronisere disse oscillationer. Her drejer den modeltekniske side
af projektet sig bl.a. om at bestemme, hvor forskellige cellerne
kan være uden at miste deres evne til at synkronisere. Desuden er
vi interesseret i at forstå, hvordan man på grundlag af målinger
på systemet som helhed kan skelne mellem en situation, hvor cellerne
stadig oscillerer men er ude af takt og en situation, hvor cellerne
har undertrykt hinandens svingninger.
I de sidste par år har vi opbygget et samarbejde med Novo Nordisk
bl.a. om at opstille kriterier for de glucose-clamp eksperimenter,
der anvendes i test af ny insulinanaloger. Samtidig forsøger vi
at bidrage til udviklingen af mere detaljerede modeller af de insulin-producerede
beta-celler
Jeg vil konkludere, at anvendelsen af simuleringsmodeller kan være
et værdifuldt værktøj ikke alene i udviklingen af nye lægemidler,
men også i den grundlæggende biologiske og biokemiske forskning.
Simuleringsmodellerne repræsenterer på sin vis næste trin i forhold
til den bioinformatik, der har vokset sig så stærk i det forløbne
årti. Hvor bioinformatikken primært registrerer statiske oplysninger
om sekvenser, strukturer, relationer, m.v. beskæftiger biosimuleringen
sig med dynamikken, processerne, kontrolsløjferne, etc. Biosimulering
bør imidlertid ikke udvikle sig til et særligt speciale, men det
er mit håb, at de fleste biologisk orienterede forskningsgrupper
vil lære at benytte sig af dette værktøj.
Samtidig skal det naturligvis understreges, at der er mange andre
former for biosimulering, end dem jeg her har omtalt. Grupper både
på DTU og Novo Nordisk samt på mange af landets andre universiteter
arbejder med simulering af biologiske molekyler, bakterievækst,
celledeling, resistensudvikling, bioreaktorer, knoglevækst, nerveceller,
muskelaktivering, bevægelsesapparatets dynamik, biologisk formdannelse
m.v. Men der er absolut plads til en endnu større indsats på dette
område.
Referencer:
- K.S. Jensen, E. Mosekilde, and N.-H. Holstein-Rathlou: Self-Sustained
Oscillations and Chaotic Behavior in Kidney Pressure Regulation,
Mondes en Developement 54/55, 91-109 (1986)
- E. Mosekilde and L. Mosekilde (eds.): Complexity, Chaos and
Biological Evolution, NATO ASI Series B 270, Plenum Press
(1991)
- E. Mosekilde and O.G. Mouritsen (eds.): Modeling the Dynamics
and Biological Systems, Springer Verlag (1994)
- E. Mosekilde: Topics in Nonlinear Dynamics – Applications to
Physics, Biology and Economic Systems, World Scientific (1996)
|
