Jørgen Schlichtkrull

Klavs H. Jørgensen, civilingeniør, forhenværende seniorkemiker i Novo Nordisk, klavs@post7.tele.dk

Blandt insulin- og sukkersygeforskere fremstår Jørgen Schlichtkrull som een af de mest markante og betydningsfulde personligheder. Han var søn af rektor ved Holte Gymnasium, Oscar Schlichtkrull, blev selv student fra denne skole og uddannet som kemiingeniør, men udover de med denne uddannelse forbundne kvalifikationer fik han efterhånden også stor indsigt i lægevidenskabelige anliggender. Lige efter studiet på Danmarks Tekniske Højskole i 1949 blev han ansat i Novo og tjente dette firma i hele sin aktive karriere frem til 1981. Hans innovative arbejde med at tilvejebringe de nye insulinpræparater, Ultralente, Semilente, Lente, Actrapid, Rapitard og monocomponent insulinerne bidrog i høj grad til en bedre patientbehandling og dermed til den danske insulin-industris vækst og kommercielle succes. Jørgen Schlichtkrull var højt agtet blandt fagfæller i ind- og udland og med sin stringens, høje krav om kvalitet, og åbenhed for diskussion, fik han enorm betydning som læremester for et stort antal videnskabelige medarbejdere.

Lente-præparaterne

Da Schlichtkrull i 1949 blev ansat i Novo Terapeutisk Laboratorium (Novo) var firmaet i den situation, at konkurrenten Nordisk Insulinlaboratorium (Nordisk) nyligt havde udviklet et neutralt, stabilt, langsomt virkende, krystallinsk protamin-zink-insulin præparat, NPH, der var bedre end tidligere markedsførte, langsomt virkende, zinkholdige protamin-zink-insulin præparater. Fordelen bestod i kombinationen af protraheringsgraden, stabilitetsgraden, det neutrale pH samt det forhold, at patienterne selv kunne fremstille stabile blandinger af NPH og hurtigt virkende, opløst insulin og således med een injektion om morgenen både opnå en dækning af det basale insulinbehov og en reduktion af blodsukkerstigningen efter morgenmåltidet. Der var udsigt til, at NPH ville blive en succes.

Figur 1. De tre opfindere af Lente insulinerne, fra venstre Knud Hallas-Møller, Jørgen Schlichtkrull og Karl Petersen.

Set i lyset af denne udvikling er det indlysende, at Novo var på udkig efter en nyskabelse for at imødegå konkurrencen fra Nordisk. Schlichtkrull, der ikke mindst på grund af søsterens sukkersyge, var meget motiveret for at arbejde på at forbedre insulinterapien, kom hurtigt ind i et innovativt samarbejde med afdelingsleder Karl Petersen i dennes laboratorium, med laboratorieforstander, dr. phil. Knud Hallas-Møller, og med overlæge ved Hvidøre Hospital, Mogens Jersild.

Schlichtkrull gjorde snart efter den iagttagelse, at insulin i et medium med et totalt indhold på ca. 0,05 mg zink/mg insulin (af datidens renhed), svarende til indholdet i zink-protamin-insulin præparater (før NPH) og i samme phosphat-buffer som anvendt hertil, var fuldt opløselig ved neutralt pH i fravær af protamin. Det samme var tilfældet ved erstatning af phosphat med citrat. Ved udelukkelse af ioner, der har høj affinitet til zink, var insulinet imidlertid, også i fravær af protamin, uopløseligt ved neutralt pH. Tilmed viste den neutrale, amorfe suspension af zink-insulin sig at være stabil og i dyreforsøg noget langsommere virkende end opløst insulin.

Yderligere viste Schlichtkrull, at insulin krystalliseret med normalt zink-indhold (ca. 0,005 mg zink/mg insulin) og derefter opslemmet i et zinkion-holdigt medium indeholdende acetat (der kun bindes svagt til zink) var i stand til at optage en stadigt stigende del af zinkionerne ved justering af pH opad. Ved den anvendte insulinkoncentration på 40 IU/ml (ca. 1,7 mg/ml), et totalt indhold på 0,05 mg zink/mg insulin, og pH 7, var indholdet i krystallerne således ca. 0,02 mg zink/mg insulin. Tilnærmelsesvist det samme zink-indhold blev fundet i den faste fase, hvis insulinpartiklerne var amorfe. Suspensionen af de helt uopløselige zink-insulinkrystaller under de nævnte betingelser var fysisk stabil og kunne blandes med en suspension af amorft zink insulin i vilkårligt forhold uden ændring af forholdet mellem amorf og krystallinsk fase ved henstand. I dyreforsøg blev det fundet, at suspensioner af zink-insulinkrystaller var meget langsomt virkende. Suspensioner af almindeligt fremstillede insulinkrystaller uden tilsat zink havde derimod kun en kort virkningstid. Det var således overraskende, at langsomt virkende insulinpræparater kunne tilvejebringes ved tilsætning af zink uden et fremmed hjælpestof, som protamin, og de hermed forbundne risici for bivirkninger, f. ex. i form af allergiske reaktioner.

På Hvidøre Hospital, der ejedes af Novo, gennemførtes omfattende kliniske afprøvninger af zink-insulin-præparater af amorft svineinsulin, kaldet Semilente, af krystallinsk okseinsulin, kaldet Ultralente, og af blandinger heraf. I patienter virkede Semilente lidt langsommere end opløst insulin; mens Ultralente, med varighed på mindst eet døgn, virkede meget langsommere end opløst insulin og noget langsommere end NPH. På grund af Semilente’s relativt korte virkningstid kunne god blodsukker-kontrol opnås i de fleste, heriblandt også de svære, tifælde af sukkersyge ved een enkelt injektion om morgenen af en blanding af Semilente og Ultralente. Tilmed kunne denne behandlingen i 90% af tilfældene klares med en blanding bestående af 3 dele Semilente og 7 dele Ultralente. Et præparat med dette blandingsforhold blev kaldt Lente. For at mindske bivirkninger blev det krystallinske insulin, der hidtil havde været anvendt til fremstilling af præparater, yderligere renset ved gentagne krystallisationer med en ny krystallisationsmetode udviklet af Schlichtkrull. De rhomboedriske insulinkrystaller i Ultralente blev fremstillet ved den samme metode, og da der herved normalt fremkom krystaller med meget forskellige størrelser, anvendtes en nyudviklet podeteknik, der resulterede i en ensartet krystalstørrelsesfordeling i intervallet 20-30 µm.

Novo’s forskere startede en omfattende publicering af deres resultater af kemiske og kliniske undersøgelser af Lente-præparaterne i 1951 og fortsatte hermed i de følgende par år i form af artikler og foredrag på diabetes kongresser. Beretningerne vakte betydelig opmærksomhed og motiverede diabetologer på udenlandske klinikker til at afprøve Lente-præparaterne. Da reaktionerne herfra var meget positive, markedsførtes præparaterne i 1953 i Danmark og derefter i det ene land efter det andet. Det lykkedes at få de med Lente-præparaterne forbundne opfindelser patenteret i adskillige lande, herunder USA. Mens Schlichtkrull var primus motor i laboratoriet var Hallas-Møller den drivende kraft som koordinator i bestræbelserne på at opnå en hurtig markedsføring.

Præparater af Lente-typen, fra Novo og fra licenstagere, fik stor behandlingsmæssig og kommerciel betydning, illustreret ved det forhold, at præparaterne gennem en årrække dækkede op imod 1/3 af verdens insulinforbrug.

Disputatsen

De studier over insulinkrystaller som Schlichtkrull udførte i forbindelse med udviklingen af Lente-præraterne, fortsatte han med i de følgende år. Resultaterne blev fra 1956-57 publiceret i Acta Chemica Scandinavica i form af 7 artikler, der som en samling af særtryk under titlen, ”Insulin Crystals I-VII” kom til at indgå i hans doktorarbejde sammen med afhandlingen ”Insulin Crystals”. Heri findes en oversigt over ”Insulin Crystals I-VII” og de tidligere Lente-arbejder, en præsentation af nye biologiske undersøgelser samt en foreløbig rapport over forsøg med helt nye insulinpræparater.

Figur 2. Øverst: Okseinsulinkrystaller dannet i et natriumacetat- og saltholdigt medium. Krystalstørrelsen varierer fra 5 til 100 µm. Nederst: Okseinsulinkrystaller i Ultralente fremstillet ved podning. Krystalstørrelsen er ca. 25 µm.

Blandt resultaterne af de mange interessante og elegante studier, som er beskrevet i doktorarbejdet, og som indeholder et væld af matematiske beregninger, skal det nævnes:

(a)           at den rhomboedriske zink-insulinkrystal-enhedscelle, der som tidligere vist ved Röntgen-krystallografi består af 6 insulinmolekyler, indeholder 2 zink atomer som et minimum;

(b)           at svineinsulin ved almindelig citrat-, phosphat- eller acetat-krystallisation danner perfekte rhomboedriske krystaller og okseinsulin stjerneformede krystaller, mens begge slags insulin danner perfekte rhomboedriske krystaller ved krystallisation i 0,1 mol/l natriumacetat, 7 % NaCl, pH 5,5 (den nye krystallisationsmetode udviklet til brug for Lente-præparaterne);

(c)            at insulinkrystalkim kan fremstilles ved frysetørring af en okseinsulinopløsning indeholdende en buffer, at kimene kan bruges til at fremstille 1µm store insulin-podekrystaller, og at man ved hjælp heraf kan fremstille insulinkrystal-suspensioner med ensartet krystalstørrelse (f.eks indenfor 20-30 µm, som i Ultralente);

(d)           at den experimentelt bestemte insulinkrystallisations-kinetik ved den nye krystallisationsmetode, både med og uden podning, kan forklares ud fra to forudsætninger: (i) at kim øjeblikkelig omdannes til krystaller og (ii) at krystallernes lineære væksthastighed altid er den samme for alle krystallerne;

(e)            at væksten af rhomboedriske insulinkrystaller er anisotrop, idet insulinet kun aflejres på 3 af de 6 krystalflader under krystallernes vækst;

(f)            at alle zinkionerne i opslemmede rhomboedriske insulinkrystaller i løbet af een time kan udveksles med radioaktive zinkioner, der tilsættes opslemningen. Insulinkrystallerne har altså en åben, svampeagtig struktur, der tillader en hurtig udveksling mellem indre og ydre zinkatomer, i modsætning til opslemmede krystaller af zinkphosphat, der ikke tillader indtrængning af ydre zinkioner.

Forsvaret af doktorarbejdet for den filosofiske doktorgrad ved Københavns Universitet fandt sted i 1958. Officielle opponenter var professor i fysisk kemi, J. A. Christiansen, og professor i zoofysiologi, H. H. Ussing. Begge roste det grundige og betydningsfulde arbejde og havde svært ved at fremføre nogen væsentlige indvendinger.

Rapitard, Actrapid og M-værdien

På baggrund af Schlichtkrull’s fortsatte studier over insulinkrystaller blev det klart, at okseinsulin, krystalliseret som perfekte rhomboedre og med et indhold af zink så lavt som 0,007 mg/mg insulin (svarende til 4 atomer af zink pr. 6 insulinmolekyler), er tungt opløseligt ved neutralt pH og udviser en protraheret virkning, i modsætning til svineinsulin, der med tilsvarende zink-indhold er letopløseligt og hurtigt virkende. Det viste sig, at der af suspensioner af de pågældende okseinsulin-krystaller kunne fremstilles stabile blandinger med neutralt, opløst svineinsulin i vilkårligt forhold, således at virkningen kunne gradueres fra hurtig over bifasisk til langsom. Denne erkendelse gav anledning til introduktionen af et blandingspræparat, Rapitard, bestående af en neutral blanding af 75% okseinsulin-krystalsuspension og 25% opløst insulin, hvoraf hovedparten var svineinsulin. Præparatet var på grund af den bifasiske virkning specielt egnet til diabetikere, hvis blodsukker bedst kunne indstilles med to daglige insulininjektioner. Endvidere introduceredes, under navnet Actrapid, en neutral opløsning af svineinsulinkrystaller, som havde en noget hurtigere virkning end det hidtil enerådende opløste, sure insulinpræparat. Denne effekt var kendt, men når neutrale insulinopløsninger ikke tidligere havde været på markedet skyldtes det antageligt stabilitetsproblemer, som imidlertid ikke så ud til at eksistere efter Novo’s indførelse af gentagne krystallisationer i insulinrensningsprocessen. Rapitard og Actrapid blev markedsført i de fleste lande, hvor Lente-præparaterne forhandledes.

Sideløbende med den nye præparatudvikling introducerede Schlichtkrull i samarbejde med læger et matematisk udtryk, den såkaldte M-værdi, der var beregnet til at objektivisere vurderingen af insulinbehandlingens kvalitet. M-værdien er et index for manglende blodsukkerkontrol og er således beskaffent, at M er omkring 0 for en normal person, men antager en høj værdi, f.ex. 40, for en dårligt kontrolleret diabetiker. M-værdien er baseret på 6 daglige blodsukkermålinger i 6 dage. Det endelige matematiske udtryk blev konstrueret til at afspejle rangordningen af 9 erfarne klinikeres bedømmelse af insulinbehandlingens manglende effektivitet i 20 insulinbehandlede patienter med vidt forskellige terapeutiske resutater.

M-værdien blev med fordel brugt til at vurdere Rapitard’s plads i terapien og har senere fundet anvendelse internationalt under betegnelsen: ”Schlichtkrull’s M-value”.

Novo Research Institute og Monocomponent Insulin

I 1964 var Schlichtkrull kommet i en situation, hvor han følte, at han ikke længere kunne udfolde sig rent forskningsmæssigt i Novo, så han var ved at søge job andetsteds. Dette bekymrede naturligvis Novo’s ledelse og ikke mindst den administrerende direktør, Hallas-Møller. Schlichtkrull blev derfor tilbudt, og accepterede, at blive leder af et institut indenfor firmaet, men med frihed til at drive grundforskning indenfor diabetes i videste forstand. Der blev tilknyttet en stab af forskere, laboranter og enkelte sekretærer; de fleste fundet blandt allerede ansatte i Novo. Instituttets forskning var omfattende og fik internationalt ry. Her skal dog kun berettes om den vigtige del af forskningen, som blev koordineret af Schlichtkrull, og som i sidste instans førte til introduktionen af monocomponent insulin, et insulin af enestående renhedsgrad.

Allergi som følge af insulinterapi havde vist sig lige fra begyndelsen i 1922, men denne bivirkning var blevet mindre og mindre udtalt efter introduktionen af et stadigt større antal krystallisationer i insulinrensningsprocessen. Man kunne således få den opfattelse, at fravær af allergiske reaktioner var kendetegnende for tilstrækkelig renhed af insulin. I 1950’erne var det af Berson et al, blevet vist, at insulinbehandlede patienter dannede cirkulerende insulin-antistoffer. Dette fænomen, som kunne gøre det nødvendigt at forøge insulindosis, antoges imidlertid at være en naturlig immunologisk reaktion på injiceret insulin, især med hensyn til okseinsulin som adskiller sig mere fra human insulin end svineinsulin. Patienter, som havde udviklet et stort behov for okseinsulin, ville som regel have et mindre behov for svineinsulin, hvilket kunne føre til farlige, hypoglykæmiske tilfælde, hvis okseinsulin uden videre blev erstattet med den samme dosis svineinsulin.

I løbet af 1960’erne blev det ved hjælp af ny analysemetodik overraskende vist, at krystallinsk insulin indeholdt urenheder, der ikke kunne fjernes ved gentagne krystallisationer. Urenhederne, hvoraf nogle var skabt ved ekstraktion og oprensning af insulinet fra pancreas, og andre var endogent pancreatiske, bl.a. proinsulin, der af Steiner et al varblevet fundet at være et forstadium til insulin, kunne ved hjælp af gelfiltrering opdeles i tre komponenter: a-komponenten, bestående af højmolekylære proteiner og indeholdende en lille del inkorporeret immunoreaktivt insulin, b-komponenten, bestående af polypeptider med molekylvægt mellem 8000 og 12000, heriblandt en kovalent insulin-dimer, proinsulin og nedbrydningsprodukter heraf, samt c-komponenten, med molekylvægt omkring 6000 (omtrent som for insulin), heriblandt mono- og di-arginininsulin, ethylestere af insulin og desamidoinsuliner. Tilsammen udgjorde urenhederne 5-10% af insulinet.

På denne baggrund fik Schlichtkrull den ide, at det var urenhederne i konventionelt insulin, der i virkeligheden var ansvarlige for dannelsen af cirkulerende antistoffer, og at selve det rene insulin ikke var immunogent. Konceptet blev afprøvet i et samarbejde mellem medarbejdere fra Novo Research Institute og Novo’s insulinlaboratorier. Først blev insulinurenhederne oprenset fra krystallinsk insulin. Derefter blev de forskellige urenhedsfraktioner, rekrystalliseret insulin, samt insulin, i det væsentlige befriet for urenheder, hver for sig injiceret subkutant i kaniner. Til forskellige tidspunkter op til 100 dage blev der udtaget blodprøver. Serum herfra blev analyseret for binding til en fast koncentration af ¹²⁵I-insulin for at opnå et mål for koncentrationen af insulinantistoffer og dermed for immunogeniciteten af de injicerede substanser. Det viste sig, at den højmolekylære a-komponent var mest immunogen. Herefter fulgte b-komponenten, proinsulin herfra, rekrystalliseret insulin, urenheder fra c-komponenten og endelig det rene insulin. Urenheder fra okseinsulin viste sig gennemgående mere immunogene end de tilsvarende urenheder fra svineinsulin, mens det rene svineinsulin og det rene okseinsulin begge var nonimmunogene i den valgte dyremodel.

Schlichtkrull’s ide syntes altså at være god nok. Ideen blev afprøvet i nyopdagede diabetikere ved behandling med insulin, der var rent ifølge datidens mest følsomme analyseteknik (diskontinuerlig elektroforese og gelfiltrering). Dette rene insulin blev benævnt monocomponent insulin eller blot MC-insulin. Til fremstilling af store mængder MC-insulin blev udviklet en ny rensningsmetode, beroende på søjlechromatografisk anionbytning i ethanolisk medium. Patentansøgninger blev indsendt for MC-insulinet og rensningsprocessen. Den første kliniske afprøvning af MC-insulin fandt sted på Hvidøre Hospital. Blandt de første 14 nyopdagede diabetikere, der blev behandlet med MC-svineinsulin, formuleret som Lente (kaldet Monotard), kunne der ikke påvises antistoffer mod insulin i 10 patienter, mens 4 patienter udviste meget lave antistofniveauer efter ca. eet års behandling. Parallelt afprøvede Lente-præparater, baseret på adskillige gange krystalliseret okse og svineinsulin, eller svineinsulin alene, var derimod markant immunogene. Resultaterne, der til fulde indfriede forventningerne fra dyreforsøgene, blev præsenteret i 1970 på to diabetes kongresser. Offentliggørelserne vakte betydelig interesse og dannede optakten til en række kliniske afprøvninger i Europa. Disse undersøgelser bekræftede, at dannelsen af cirkulerende insulin-antistoffer kunne undgås eller mindskes hos insulinkrævende diabetikere. Desuden blev det iagttaget, at omstilling fra almindeligt til MC-insulin i løbet af nogle måneder viste faldende insulinbehov. Som en uventet fordel viste det sig at lipoatrofi (forandringer i fedtvævet på injektionsstederne, kendt som ”huller”), en bivirkning, som hidtil var uundgåelig hos visse patienter, blev kureret med MC-insulin-præparaterne. Ved senere undersøgelser i Novo Research Institute blev det endvidere vist, at mens patienter, behandlet med konventionelt insulin, også udviklede antistoffer mod dele af urenheder, som ikke omfattede insulinmolekylet, som for eksempel C-peptid-delen af proinsulin, så var sådanne antistoffer fraværende i patienter behandlet med MC-insulin.

MC-svineinsulinpæparater i form af Actrapid, Semilente og Lente (Monotard) blev markedsført i 1973-74 og opnåede hurtigt udbredt anvendelse.

Efter at der i instituttet var udviklet nye radioimmunoassays for okse- og svine-c-peptid, blev det muligt at bestemme indholdet af specifikt proinsulinlignende komponenter (PLI) i insulin præparater. PLI-indholdet blev bestemt til 1-2 % i konventionelt insulin og ca. 0,05% (500ppm) i MC-insulin. Med det formål at reducere PLI yderligere udvikledes en ny adsorptionschromatografisk rensningsmetode som blev indført i produktionen. I kombination med den tidligere omtalte rensningsmetode, baseret på anionbytningschromatografi i ethanolisk medium, opnåedes MC-insulin med et PLI-indhold mindre end 1 ppm. Også indholdet af andre urenheder, som kunne bestemmes ved specifikke radioimmunoassays, reduceredes til mindre end 1 ppm eller langt herunder. Med en sådan grad af renhed lagde Novo markant afstand til konkurrenterne.

I 1977 blev også MC okseinsulin markedsført, således at hele Novo’s sortiment af af insulinpræparater kunne tilbydes i MC-kvalitet. I klinikken viste også MC-okseinsulin sig at være betydeligt mindre immunogent end konventionelt insulin. I forhold til MC-svineinsulin var niveauerne af insulinantistoffer dog højere med MC-okseinsulin. Schlichtkrull’s ide, om at insulinurenhederne var ansvarlige for dannelsen af cirkulerende antistoffer havde vist sig rigtig, men ene-ansvarlige syntes de dog ikke at være. Arten af det rene insulin kunne ikke helt negligeres.

På grund af de åbenlyse fordele for patienterne og en omfattende publikations- og promoveringsaktivitet blev MC-insulinet en stor økonomisk succes for Novo.

I 1976 blev Novo Research Institute nedlagt. Kun navnet bestod til brug for kommunikation af videnskabelig art. Schlichtkrull, der i 1970 var blevet udnævnt til direktør virkede som sådan til sin fratrædelse i 1981. Hans indflydelse på insulin- og diabetesforskningen blev dog mindre i tiden efter 1976. Han nåede lige at opleve begyndelsen på human insulinæraen.

Personen

De personlige egenskaber, der medvirkede til de betydelige resultater som Schlichtkrull selv frembragte, eller stod fadder til, var mangeartede, heriblandt videnskabeligt engagement, iderigdom, perfektionisme og viljen til at dykke ned i detaljen, når noget var ved at gå galt. Med i billedet hører Schlichtkrull’s evne til at engagere medarbejdere i deres forsknings- og udviklingsarbejde. Med sin perfektionisme, evnen til at udtrykke sig koncist, og en udpræget sans for sort humor, udfordrede Schlichtkrull sine medarbejdere intellektuelt. Abstract’s med et begrænset antal ord til rådighed formåede han at fylde med en maksimal mængde, logisk udformet information, som det så var overladt til den sagesløse læser at pakke ud. Man ville ikke kunne beskylde Schlichtkrull for at skamrose nogen, men alligevel kunne man godt fornemme, når han var tilfreds med en indsats. Med sine underforståede krav om høj kvalitet og videnskabelig tankegang blev Schlichtkrull en værdifuld læremester for mange forskere. I Novo Research Institute, der i det meste af sin levetid havde hjemme i nogle barakker i Bagsværd, skabtes et enestående godt forskningsmilieu.

Figur 3. J. Schlichtkrull under forsvaret af sin disputats og den ene opponent J.A. Christiansen. (tegnet af Holger Worm).

Schlichtkrull var generelt en venlig og hjælpsom mand og åben for diskussion, men sådan opfattedes det ikke nødvendigvis af alle mennesker i virksomheden, bl.a. på grund af den skarpe måde, hvorpå han, ofte ironisk, kunne udtrykke sin mening. Kort sagt var der nogle, der til tider, med rette eller urette, opfattede ham som en vanskelig person. Dette gjaldt også indenfor koncerndirektionen, som Schlichtkrull i perioder havde svære kontroverser med. Det pinte ham, at det ikke altid var logisk baserede synspunkter, der slog igennem i det firmapolitiske milieu. Denne modgang, i forbindelse med en vis hang til sortsyn (med hans egne ord: ”det er som i en græsk tragedie”), fik Schlichtkrull, der i videnskabelige diskussioner kunne være en sprudlende debattør, til at blokere, og modgangen var med til at kaste en skygge over hans sidste år.

Schlichtkrull var højt agtet agtet blandt fagfæller i ind-og udland. Den engelske Nobelpristager, Röntgen-krystallografen Dorothy Hodgkin og hendes medarbejdere, der sammen opklarede strukturen af rhomboedriske zink-insulinkrystaller, var Schlichtkrull meget taknemmelige for inspirerende diskussioner og hans leverance af perfekte insulinkrystaller. Mellem Schlichtkrull og den åndsbeslægtede, amerikanske forsker, Donald Steiner, der med sin opdagelse af proinsulin fik betydning for udviklingen af MC-insulin-konceptet, udviklede der sig et mangeårigt venskab.

Udvalgt litteratur

1. Hallas-Møller, K., Jersild, M., Petersen, K., Schlichtkrull, J. (1954) The Lente Insulins. Insulin-Zinc Suspensions. Dan. med. bull. 1, 132.
2. Schlichtkrull, J., Munck, O., Jersild, M. (1965) Insulin Rapitard and Insulin Actrapid. Acta med. scand. 177, 103.
3. Schlichtkrull, J., Munck, O., Jersild, M. (1965) The M-value, an index of blood-sugar control in diabetics. Acta med. scand. 177, 95.
4. Schlichtkrull, J.: Insulin crystals. Chemical and biological studies on insulin crystals and insulin zinc suspensions. Thesis. Ejnar Munksgaard Publishers, Copenhagen 1958.
5. Schlichtkrull, J., Brange, J., Christiansen, Aa. H., Hallund, O., Heding, L.G., Jørgensen, K.H., Munkgaard Rasmussen, S., Sørensen, E., Vølund, Aa. (1974) Monocomponent insulin and its clinical implications. Horm. Metab.Res. (Suppl.Ser.) 5, 134.
6. H. Richter-Friis: Livet på Novo. Gyldendal 1991.