|
H:S bidrager fra første færd med 2 forskningsinstitutter til det
bioteknologiske forskningscente; Bartholininstituttet og Finsenlaboratoriet.
Eftersom begge forskningsenheder oprindelig er etableret indenfor
hospitalsvæsnet tager de deres udgangspunkt i menneskelige sygdomme
og deres behandling.
Derfor har forskningen på disse laboratorier tradition for at sætte
resultaterne i relation til specifikke, velbeskrevne humane sygdomme
og patologier. Vi betragter dette som en af de væsentlige ting,
vi kan bidrage til det nye biotekcenter med. Det er en stærk medicinsk
tradition at undersøge sygdommene ”ovenfra og ned”, fra beskrivelsen
af den hele syge organisme mod den molekylære forklaring. Megen
molekylærbiologisk forskning er derimod ”nedefra og op”, tager udgangspunkt
i beskrivelsen af enkelte processer i enkelte celler og stræber
derfra mod forklaring af komplekse sammenhænge mange celler imellem.
Der er bl.a. derfor gode grunde til at formode at et udvidet samarbejde
mellem grupper fra hver sin tradition vil give resultater der er
interessante set fra et grundvidenskabeligt synspunkt, og som forhåbentlig
i den sidste ende kan bidrage til stadig mere målrettet og effektiv
forebyggelse og behandling af væsentlige sygdomme.
Bartholininstituttet er oprindelig etableret som et institut
for eksperimentel patologi, og beskæftiger sig som sådan med modeller
af en række forskellige sygdomme. Instituttet forsker i immunologi
og cancer og i diabetes.
Til tumorbiologiske studier, behandlingsforsøg og til undersøgelser
af immunsystemets rolle(r) i tumor vækst og spredning bruges flere
dyremodeller, specielt bør den såkaldte nøgne mus nævnes. Denne
model, der tillader transplantation af humane tumorer til dyrene,
fordi de er immundefekte, er udviklet på instituttet. For øjeblikket
koncentreres undersøgelserne omkring tumorers evne til at sprede
sig i organismen, metastasering. Desuden foregår der undersøgelser
over basale mekanismer i infektionsimmunitet i relation til salmonellainfektioner
og infektioner med bakterier, der observeres i forbindelse med
sygdommen cystisk fibrose.
Immunsystemet spiller også en rolle i udviklingen af den insulinkrævende
diabetes (type 1 diabetes, IDDM). Sygdommen er en autoimmun lidelse,
hvis udvikling er afhængig af det cellemedierede immunsystem.
Målet for Bartholininstituttets diabetesforsknings er at klarlægge
patogenesen for derved bedre at kunne etablere en effektiv forebyggelse
af sygdommen.Til de nødvendige undersøgelser af diabetes anvendes
bl.a. et udvalg af dyremodeller, de allerede omtalte nøgne mus,
mus hvor diabetes kan induceres med kemiske stoffer eller med virus,
mus som udvikler diabetes af genetiske årsager, rotter der ligeledes
udvikler spontan diabetes, og endelig genetsik modificerede mus,
der ikke producerer proteiner, der antages at være vigtige i interaktioner
med immunsystemet.
Der undersøges også insulinproducerende celler i kultur. Speciel
interesse knytter der sig til undersøgelser af sukkerholdige molekyler,
der findes i insulinproducerende celler i særlig høj koncentration
når cellerne er aktive og særlig sårbare for udvikling af diabetes.
I diabetesgruppen foretages der også omfattende studier af muligheden
for at bremse udviklingen af diabetes ved at tilføre insulin udefra.
Disse undersøgelser har allerede resulteret i internationale kliniske
forsøg hvor det har vist sig at princippet er virksomt overfor diabetesudvikling
af særligt disponerede patientgrupper.
Finsenlaboratoriet har som erklæret formål at drive kræftforskning.
Laboratoriets indsats er koncentreret om de mekanismer der ligger
til grund for spredning af kræft, metastasering. Metastasering sker
under medvirken af flere ekstracellulære proteolytiske systemer,
hver med flere enzymer, inhibitorer og andre komponenter. Hver af
disse systemer deltager i nedbrydningen af den ekstracellulære matrix,
der omgiver celler i både normalt væv og solide tumorer. Det system
hvis endeprodukt er aktiv plasmin, Plasminogenaktivering (PA) systemet
er blevet specielt vel undersøgt på laboratoriet, men også de såkaldte
matrix metalloproteaser (MMP’er) undersøges.
En særlig interessant komponent i PA systemet er uPA-receptoren,
uPAR. Det opløselige enzym uPA, der kan spalte det inaktive plasminogen
og derved give ophav til det aktive plasmin, har en specifik celleoverfladebundet
receptor. Denne receptor er oprindelig isoleret på Finsenlaboratoriet,
og når uPA er bundet til den stimuleres pasminogen aktiveringen
dramatisk. Hvorvidt receptoren herudover deltager i signaltransduktion
til intracellulære processer er stadig ikke fuldstændig klart men
genstand for fortsatte undersøgelser. Receptoren er bundet til
celleoverfladen med et glycolipidanker, og kan interagere med flere
andre proteiner. Laboratoret har fundet en af disse interaktionspartnere
(uPARAP) og er igang med en karakterisering af dette proteins funktion(er)
i normale og patologiske tilstande.
Receptorens funktionelle domæner karakteriseres med et større mutageneseprogram,
der har udpeget kritiske aminosyrer for receptorfunktionen og identificeret
andre funktionelle sekvenser, som epitoper for specifikke, monoklonale
antistoffer.
Der er også blevet udviklet specifikke hæmmere uPA’s binding til
uPAR. Dette startede ud fra identifikation af en uPAR-bindende sekvens
i et fag-display bibliotek, fulgt af flere runder af kombinatoriel
kemi, og har nu resulteret i højeffektive peptidantagonister.
De biologiske funktioner af de forskellige proteolytiske komponenter
testes i genetisk modificerede mus. Laborstoriet råder over mus
der mangler en eller flere af de relevante komponenter (det være
sig enten et enzym, en inhibitor eller uPA receptoren). Både normale
vævsomlejringsprocesser og metastaserende kræft undersøges i disse
mus. Herved er det blevet endeligt vist at PA-systemet deltager
i både de normale processer, såsom sårheling og brystinvolution,
og i kræft metastasering. Laboratoriet har også påvist, at der er
et funktionelt overlap mellem PA-systemet og MMP-systemet, således
at man må tro at flere proteolytiske systemer i al fald til en vis
grad har fælles vigtige substrater i invasive processer i levende
dyr.
At PA-systemet er vigtigt for brystkræfts evne til at sprede sig
har meget vigitge konsekvenser for vor opfattelse af kræft som sådan.
Finsenlaboratoriet har igennem længere tid foretaget lokalisationsstudier
af mange proteolytiske enkeltkomponenter i normale vævsomlejringsprocesser
og i flere forskellige kræftformer, og derved bestemt hvilke celler,
der producerer de enkelte komponenter. Det har vist sig at i brystkræft
laves et stort antal proteaser, blandt andet uPA, der er nødvendig
for dannelsen af plasmin, ikke i kræftcellerne, men i normale fibroblaster
i kræftcellernes nærhed. Sådan er det også i de mus der er vort
modelsystem for human brystkræft. Når det så samtidig er klart at
plasmin er nødvendig for effektiv metastasering, er det blevet klart
at tumorens malignitet ikke kun skyldes processer i cancercellerne,
men at der er normale celler, der på afgørende vis bidrager til
tumorens biologi.
Vi kan derfor være sikre på at en dækkende beskrivelse af tumorbiologi,
og dermed også vore muligheder for at indgribe i den i behandlingsøjemed,
helt sikkert ikke kun kan forstås ved studier af kræftceller i kultur.
Det er uden for enhver tvivl vigtigt at forstå de cellulære processer,
der styrer kræftcellernes vækst og deling, men det er ikke tilstrækkeligt.
Vi må også forstå samspillet mellem kræftcellerne og de omgivende
væv og celler som det blandt andet giver sig udtryk i kræftens evne
til at sprede sig.
|
