|
Her ved sin 100-årsdag, har den afdøde amerikanske
kemiker Linus Pauling aktualitet i forbindelse med den forskning,
der skal lede til en forståelse af de molekylære mekanismer bag
de prion fremkaldte sygdomme hos dyr og mennesker.
Den amerikanske kemiker Linus Pauling, der døde som
93-årig i 1994, var i mange henseender en omstridt person i sin
levetid. Han erhvervede sig to Nobelpriser. Han blev tildelt én
i kemi i 1954, og han fik Nobels fredspris i 1964. Han grundlagde,
til en vis grad, den moderne naturmedicin og ernæringslære på den
måde, som vi ser den vinder udbredelse idag. I ernæringslæren var
Paulings hovedinteresse C-vitaminet. Men når man kigger tilbage
på det 20. århundrede må man erkende at hans mange fundamentale
bidrag til naturvidenskaben og til forståelse af proteiners arkitektur
i kombination med hans humanitære indsats, anbringer ham i klassen
af enere som Einstein, Bohr, Freud, Newton og Galilei.
Det har vist sig, at den forskning, som undersøger den
tilgrundliggende mekanisme for prionfremkaldte sygdomme som kogalskab
og Creutzfeldt-Jakob må gå tilbage til Linus Pauling’s opdagelser
for 50 år siden og anerkende hans grundlæggende observationer om
proteinstruktur. Det proteinmolekyle, som prionet i virkeligheden
er, kan nemlig forefindes i to forskellige strukturelle former,
hvoraf den ene indeholder mange såkaldte alfahelixer (det "sunde"
molekyle) mens den "syge" form indeholder mange såkaldte foldebladsenheder.
De to strukturelementer er standardmoduler i de fleste proteiner.
Pauling fandt disse to strukturelementer i andre proteinmolekyler
allerede i 1951 og postulerede deres eksistens ud fra sit indgående
kendskab til de kræfter, som får et proteinmolekyle til at indtage
en veldefineret og entydig form ud fra et utal af muligheder. Når
man taler om prioner, synes et skift mellem en normal og unormal
(eller sygdomsfremkaldende) rumlig arkitektur i det samme proteinmolekyle
at afgøre, om man er syg eller rask. Studiet af de prionfremkaldte
sygdomme betyder således et paradigmeskift i forståelsen af de molekylære
mekanismer bag proteinmolekylers arkitekturs betydning for sundhed/sygdom
og vil måske indvarsle en ny æra i proteinforskningen, idet der
er forsøg, der tyder på, at man i reagensglasset kan omdanne det
normale prion (med mange alfahelixmoduler) til til det unormale
(med mange foldebladsmoduler) under anvendelse af -en idag -ukendt
molekylær mekanisme. Vi står her overfor strukturel omdannelse af
et protein, der efter alt at dømme ligger udenfor genernes kontrol,
idet det normale prion, som findes hos alle sunde mennesker, under
specielle omstændigheder kan omdannes til en sygdomsfremkaldende
variant, der blot er omlejret til en anden arkitektur ved en flip/flop
mekanisme. Det skal samtidig bemærkes, at der også er beskrevet
genetiske varianter dvs mutationer af prioner, som spontant og genetisk
determineret fra individets fødsel kun forefindes i den uheldige
struktur, der er sygdomsfremkaldende. Disse muterede prioner udgør
i øjeblikket et andet forskningsområde indenfor prionforskningen.
 |
|
Linus Pauling ved tavlen i 1983
|
Prusiner fik i 1997 Nobelprisen i medicin, fordi han
viste, at det er det "syge" prionprotein, der er den smitsomme
komponent, der overfører ved TSE (transmissible spongiform encephalopathies)
en anden af de prionfremkaldte sygdomme. Navnet for den mest velkendte
prionfremkaldte sygdom kogalskab er blevet til BSE (bovine spongiform
encephalopathies). Pointen og begrundelsen for Prusiners Nobelpris
er, at at prionet ikke en en virus, der indeholder arvematerialet
DNA , men at det er prionmolekylet, dvs proteinmolekylet i sig selv,
der er smittebærende, uden tilstedeværelsen af arvemateriale (DNA
eller RNA) som vi kender det fra sygdomsfremkaldende vira.
I 1939 offentligjorde Pauling lærebogen "The Nature
of The Chemical Bond," som revolutionerede den kemiske tankegang
på det tidspunkt bogen udkom. Bogen var baseret på den opfattelse,
at man kunne beskrive og opfatte molekyler i tre dimensioner og
bruge rationel tankegang i beskrivelsen af kemiske bindinger, ligesom
man gjorde det i atomkernefysikken, hvor man anvendte kvantemekaniske
principper til beskrivelse af atomerne. Han fik Nobelprisen i kemi
i 1952 for sit generelle bidrag til den strukturelle kemi. Det var
første gang, at Nobelkommiteen gav prisen til en person for hans
generelle indsats i et fagområde snarere end for en specifik enkeltstående
epokegørende videnskabelig opdagelse.
Paulings indsats for proteinforskningen, hvor han var
den store pioner i 1930´rne, er baseret på hans teorier om, at man
kan lære om forståelsen af proteiners og andre biomolekylers funktion,
alene ved at studere deres struktur dvs deres rumlige arkitektur.Han
var den første forsker, der påviste en arvelig sygdom, der kan henføres
til en enkelt strukturændring i et proteinmolekyle. Ændringen, der
er en DNA-bestemt mutation, leder til dannelse af et defekt protein,
der er sygdomsfremkaldende. Ændringen er i hæmoglobin, det rødfarvede
protein i blodet, som transporterer ilt fra lungerne ud til vævene.
I 1946 opdagede han, at en genetisk variant af dette molekyle fandtes
hos seglcellanæmipatienter og var årsagen til denne arvelige sygdom,
som har stor udbredelse hos sorte i Afrika. En enkelt punktmutation
i hæmoglobin medfører, at dette molekyle får en anden arkitektur
og medfører derfor, at de røde blodlegemer bliver deformerede. Seglcelleanæmi
er således i modsætning til prionsygdommene nøje kontrolleret af
arvemassen og må rubriceres som en entydig arvelig sygdom, der forekommer
med en bestemt høj frekvens specielt i Afrika. Denne sygdom forekommer
med særlig høj hyppighed i Afrika bl. a. fordi den skaber delvis
modstandskraft overfor tropesygdommen malaria. Patienter med seglcellanæmi
har ændrede røde blodlegemer, som malariaparasitten har vanskeligt
ved at trænge ind i. Af samme årsag lever en malariasmittet seglcelleanæmipatient
længere end en normal person, der er smittet med malaria. Dette
betyder igen, at den arvelige sygdom seglcelleanæmi har bedre gennemslagskraft,
dvs at der er flere overlevende smittede patienter med denne sygdom
i områder f. eks. Afrika hvor der er en høj dødelighed på grund
af malaria.
I 1948 beskrev han, at generne i arvemassen indeholder
to komplimentære enheder, der holdes sammen af svage kemiske kræfter.
Dette blev senere eftervist af Watson og Crick, der postulerede
tilstedeværelsen af to strenge i DNA. Pauling var dog med i kapløbet
om DNAs struktur til det sidste, i konkurrence med Watson og Crick,
som det lykkedes at opklare DNA dobbelthelixstrukturen i 1954 og
vinde kapløbet om opklaringen af arvemassens kemiske struktur. Selvom
det blev Watson og Crick, der løste gåden med DNAets tredimensionale
struktur, var deres succes baseret på Paulings metodologi. I denne
periode, dvs i 1950rne og begyndelsen af 60’erne, viede Pauling
imidlertid halvdelen af sin tid til sit fredsarbejde og antiatomvåbenkampagner
sammen med sin kone Ava Helen Pauling. De rejste rundt og forelæste
i USA i denne periode, da Pauling var blevet overbevist om, at radioaktiv
stråling var farlig for arvemassen selv i små mængder og han talte
utrætteligt for et stop af atomprøvesprængninger. Den tids politiske
klima var præget af den kolde krig og McCartyisme i USA. Han blev
udsat for massiv kritik for sin antikrigskampagne fra offentligheden
og sine kolleger, og han fik i en periode inddraget sit pas. F.eks.
fik han først pas til sin rejse til Stockholm 2 uger før han officielt
skulle modtage Nobelprisen i kemi i 1952. Hans mod og vedholdenhed
i fredsarbejdet blev belønnet med Nobels fredspris i 1964. Han
delte fredsprisen med sin kone Ava Helen og han udtalte senere at
han, af sine 2 Nobelpriser, påskønnede fredsprisen mest, fordi den
havde gjort hans fredsarbejde mere respektabelt.
 |
|
Plakat udgivet af Oregon State University
i anledning af 100-året for Linus Paulings fødsel.
|
Midt i 1960’erne blev Pauling interesseret i vitaminer
og et begreb han kaldte ortomolekylær medicinsk behandling. Han
definerer selv begrebet på følgende måde: "Det er bedre at behandle
lidelser ved hjælp af stoffer, der normalt forekommer i kroppen
end at ty til kraftigt virkende syntetiske lægemidler, der i reglen
producerer kraftige bivirkninger.Ved ortomolekylær medicinsk behandling
forstår jeg indgivelser af kemiske forbindelser med lav giftighed
f.eks. vitamin C og andre vitaminer, som findes i kroppen under
normale omstændigheder og som er nødvendige for et godt helbred".
Jeg (undertegnede forfatter) var på studieophhold på Massachusetts
Institute of Technology (MIT) i Boston USA i denne periode (fra
1970-72) hvor jeg arbejdede i laboratoriet hos en af Paulings elever
Alexander Rich på Institut for Biomolekylær Struktur på MIT. Rich
havde været på studieophold i Paulings laboratorium 1951. Lige
efter udgivelsen i 1970, modtog Rich et eksemplar med posten fra
sin forhenværende vejleder af "Vitamin C and The Common Cold". Men
bogen faldt ikke i god jord i lægekredse på det tidspunkt. Kemikeren
Pauling havde igen vovet sig ind på et kontroversielt område, selvom
han havde skrevet en bestseller om C-vitaminet. Den Amerikanske
Lægeforening reagerede prompte og ikke særlig positivt. Pauling
blev dog ved med sit arbejde på vitamin C, vitamin E og andre antioxidanter.
Hans grundide var, at både immunsystemets sundhed og dannelse af
nødvendigt bindevæv krævede ekstra C-vitamin. Senere vovede han
sig ind på andre emner og koncentrerede sig begyndelsen først om
hjernens biokemi for at behandle psykiske sygdomme, og senere forsøgte
han sig med forkølelse, influenza, AIDS og kræft. Men han havde
det langt fra nemt også i denne periode, idet man i lægelige fagkredse
i USA tog afstand fra hans initiativer og efterfølgende har det
taget mange år før den bredere offentlighed og den etablerede lægevidenskab
har anerkendt at antioxidanter -så som C-vitaminet taget i kraftigere
doser - kan have gavnlig virkning på helbredet. Han blev dog stædigt
ved selv at spise en daglige høje doser af vitamin C og var efter
sigende i slutningen af sit liv oppe på daglige doser på 18 gram.
Et Linus Pauling Institut blev startet på Oregon State Universitetet
i USA i august 1996. Instituttets grundide er, at en optimal ernæring
er basis for en sund tilværelse. Instituttet har sat sig som mål
at studere de molekylære mekanismer og fysiologiske effekter af
mikronæringsstoffer, vitaminer og planteekstrakter og at fortsætte
Linus Paulings pionerarbejde indenfor ernæring. Instituttets forskningsområder
er indtil videre bl. a. hjertesygdomme, kræft samt alderdommens
problemer
Som lærer var Pauling inspireret, inspirerende og humoristisk.
Han mente, at de grundlæggende teorier i kemi og molekylstruktur
kunne formidles til enhver, der var interesseret, og at de grundlæggende
begreber ikke var sværere at forstå, end at jorden er rund. Endvidere
mente han, at ethvert menneske burde have en vis videnskabelig indsigt,
for at kunne forstå det moderne samfund og den verden, der omgiver
os.
Paulings forskning er et skoleeksempel på, at grundforskning
kan betale sig for et samfund, selvom der ikke umiddelbart synes
at være et praktiske afkast af resultaterne, som det er muligt at
udnytte kommercielt. Selvom han var uddannet som kemiker, var hans
forskning, i udpræget grad tværdisciplinær således, at den har fået
stor medicinsk betydning uden måske egentlig at ville have det det
fra starten. Han havde selv en stor viden i kemi, fysik og matematik
og kunne så kombinere disse discipliner således, at han med sin
intuition kunne komme med et kvalificeret gæt på en løsning af et
problem, måske først flere år efter at han havde formuleret problemstillingen.
 |
|
Linus Pauling som studerende ved Oregon Agricultural
College ca. 1920.
|
Betydningen af hans opdagelse, for 50 år siden af alfahelix/foldebladsstrukturerene
i proteiner, synes nu at få fornyet betydning gennem prionforskningen
dvs hvorledes en arkitektonisk omlejring i det normal prionmolekyle
kan lede til BSE. Det er dog uvist, hvorledes sammenhængen er mellem
disse omlejrede strukturer i prionmolekylerne og de alvorlige vævsændringer
i nervevæv, der leder kogalskab eller Creutzfeldt-Jakob. Kun fremtidig
forskning på området vil kunne afsløre sammenhængen mellem det molekylære
mønster i prionproteinerne og det kliniske billede. Grundlæggende
er BSE dog en sygdom, som man spiser sig til. Det er fejlernæring
med mad, der indeholder prioner i den skadelige form. Ca. 200000
engelske køer har f.eks. spist sig til BSE gennem et kosttilskud
af ikke-varmebehandlet benmel. Frygten for at dette også skal ramme
resten af Europa, og BSE er en europæisk sygdom, har fået EU til
at forbyde brug af al kød og benmel i hele Europa i en 6-måneders
periode. En beslutning med enorme økonomiske konsekvenser for fødevareindustrien
og dermed for samfundet.
Det er naturligvis kun få forskere beskåret at opnå
de samme store resultater og anerkendelse i deres arbejde som Linus
Pauling. Han var et geni og et visionært menneske, havde heldet
med sig og, ikke mindst, havde han sin virke i det 20. århundrede,
hvor de biologiske/kemiske problemstillinger måske var mere jomfruelige,
end de er det idag. Men forskning er heldigvis så mangesidig en
foreteelse, at det det er muligt for de fleste andre at være med,
også idag. Selvom forskningssituationen er anderledes -og måske
vanskeligere i år 2000 end den var for 50 år siden, så repræsenterer
naturvidenskab og den frie grundforskning stadigvæk et af de vigtigste
vækstlag i samfundet og det er en rolle den vil have i lang tid
fremover. Et samfund, der ikke vil indse dette har efter min mening
skudt sig selv i foden.
I februar 2001 er det 100-året for Linus Paulings fødsel
og begivenheden vil blive markeret behørigt på flere måder, bl.
a. som det fremgår af nedenstående web-adresser.
Kilder:
Force of Nature, The Life of Linus Pauling; Thomas Hager,
1995, Simon & Schuster, New York
Linus Pauling and the Twentieth Century: An Exhibition;
Besøg websiden: http://www.paulingexhibit.org/
Oregon State University Linus Pauling Centenary Celebration:
http://pauling.library.orst.edu/
The Prion Diseases James A. Mastrianni, M.D., Ph.D. and Raymond
P.Roos, M.D. Sem Neurology 20(3):337-352, 2000.Thieme Medical Publishers,
Inc. eller http://www.cfs.inform.dk/Toxicology/priondis00.html
|
