Allergi - forekomst, mekanismer, årsager, diagnostik og behandling

Lars Frølund, overlæge, dr.med., Klinisk Enhed for Sygdomsforebyggelse, H:S Bispebjerg hospital, lars.froelund@dadlnet.dk

Indledning
Allergiske sygdomme, som astma, høfeber, eksem og fødevareallergi har nået epidemiske proportioner i hvert fald i den vestlige del af verdenen, hvor de fleste epidemiologiske undersøgelser er udført. Vi kender alle i vores bekendtskabskreds en eller flere, der lider af en allergisk sygdom. Baggrunden for denne stigning er endnu ikke endelig klarlagt. Ved de allergiske sygdomme ses en polarisering af T-lymfocyt responset, især den Th2 associerede immunreaktion over for proteiner, også kendt som allergener, i vores omgivelser og en øget sekretion af de cytokiner der er involveret i bl.a. reguleringen af IgE, mastceller, basofile og eosinofile granulocytter, som giver anledning til inflammation og sygdom. Diagnostikken indeholder primært en grundig anamnese, herunder ekspositioner og udelukkelse af andre sygdomme, suppleret med hudpriktest, måling af specifikt IgE og eventuelt histamin-frigivelse fra basofile samt provokationer af chokorgan og miljø-analyser. Drejer det sig om fødevareallergi, endvidere symptomregistrering under forskellige diætregimer. Behandlingen, når den specifikke diagnose er stillet, omhandler allergensanering - eller elimination, specifik immunterapi, også kaldet allergivaccination i kombination med symptomatisk farmakologisk behandling.  Nedenstående redegørelse berører inhalationsallergien, hvorfor insektallergi, lægemiddel og fødevareallergi ikke medinddrages. I behandlingsdelen er endvidere fokuseret på den specifikke behandling og mindre på den symptomatiske.

Patofysiologi og epidemiologi
Allergi har udviklet sig siden John Bostock beskrev symptomerne på høfeber i 1819 og Henry Salter symptomerne på astma i 1861. I 1873 identificerede Charles Blackley pollenkornene som årsagen til symptomerne, Prausnitz og Küstner påviste en sensibiliserende faktor i serum, der kunne overføres fra en person til en anden i 1921, og denne faktor blev identificeret og beskrevet som en selvstændig subklasse inden for immunoglobulinerne, benævnt IgE, samtidigt af Johansson og Ishizakas i 1967. I dag har vi en tiltagende viden om de cellulære og molekylære mekanismer(1)- se fig. 1 og fig. 2.

Figur 1: Cellulære og molekylære mekanismer ved allergi

Opløselige mediatorer og interaktionen mellem den antigenpræsenterende celle, og den naive CD4⁺ T celle, medfører en uddifferentiering (polarisering) af de inflammationsfremkaldende type 2 T-hjælper (Th2) celler (Th2 phenotypen), der ses ved senreaktionen i stort antal, og hermed sekretion af cytokiner kodet i interleukin gen clusteret på kromosom 5q31-33(2) (3). Th2 polariseringen bliver effektivt hindret, såfremt T cellen uddifferentieres i retning af Th1 under påvirkning af IL-12 og deraf øget produktion af IFN-gamma. En B celle med en allergenspecifik immunglobulin receptor, stimuleres til dannelse af IgE, når B cellen interagerer med en allergenspecifik T celle, der er i stand til at producere IL-4 eller IL-13 ved fuld aktivering. Uden tilstedeværelse af IL-4 og interaktion med CD40 synes nogen IgE produktion ikke at kunne finde sted(4 5).

Figur 2: Sammenhæng mellem mekanismerne og symptomer i henholdsvis næse og lunger: ’United airways’.

Fra at være en sygdom for de få i de privilegerede klasser i England er forekomsten dér af astma nu, én ud af hvert fjerde barn og én ud af hver femte har eksem(6). Tilsvarende forekomst og stigninger er set andre steder(7) (8). Stigningen i vesten synes at være begyndt med dem der er født i 1960érne(9), og tæt knyttet til såkaldt vestlig livsstil(10) (11). I løbet af 1990’erne er der også i Danmark set en stigning i prævalensen af selvrapporterede symptomer på luftvejsallergi(12), selvrapporteret diagnose på lufttvejsallergi(13), samt stigning i prævalensen af sesibilisering udtrykt ved en positiv hudpriktest og specifik IgE(14) (15). Om allergeneksposition-en er den primære årsag til astma og dermed til, at den globale stigning i astma prævalensen betinges af tiltagende eksposition over for aeroallergener f.eks. husstøvmider indendørs, som følge af øget ophold indendørs, er omdiskuteret(16), men muligvis er allergenekspositionen bestemmende for, hvilket allergen sensibileringen omhandler hos særligt disponerede individer i kombination med andre faktorer. En dansk undersøgelse tyder på en overvejende genetisk komponent i ætiologien til astma, og at den familiære ophobning primært er genetisk betinget. Den resterende del af variationen skyldes effekten af individspecifikke miljømæssige faktorer(17). Genetiske faktorer synes også ved allergi at være afgørende, idet personer med allergi i familien har en stærkt øget risiko for at udvikle allergi (tabel 1), men den genetiske faktor forklarer ikke stigningen over kort tid.

Luftforurening spiller muligvis en rolle idet flere undersøgelser peger på større allergiforekomst i by fremfor landbefolkning(13 18).

Koncentrationen af nitrogen oxid, svovl dioxid og total partikelmængde er dog faldet i byerne siden 1980(19), hvorimod koncentrationen af nitrogendioxid og ozon er uændret. Muligvis er de relevante partikler ikke målt, idet ultrafine partikler, som især ses ved forbrænding af diesel, ikke indgår i målingerne, muligvis har faldet endnu ikke kunnet måles i allergiforekomsten.

Den såkaldte hygiejne hypotese er nok den, der bedst forklarer sammenhængen mellem allergi og social klasse, den lavere allergiforekomst hos sidstfødte søskende(20), forekomsten i by- fremfor landbefolkning, fødeindtagelsen hos børn og brug af antibiotika. Hypotesen er den: At immunsystemet måske allerede in utero og i barnets tidlige opvækst på kritiske tidspunkter fejl-programeres på en uhensigtsmæssig måde. Muligvis bevirker eksposition overfor bakterier og visse virus-signaler på bestemte kritiske tidspunkter i udviklingen af barnets immunologiske system, en styrkelse af Th1 polariseringen i forhold til Th2, og denne polarisering leder således til beskyttelse af allergi. Et nyligt publiceret studie peger således på, at kontakt med endotoxiner i husstøv tidligt i livet beskytter mod allergen sensibilisering ved at øge type 1 immuniteten og  interferon-gamma producerende CD4 T celler(21)

Diagnostik
Allergener, som medfører type I allergi, er molekyler der specifikt binder sig til IgE i mindst et serum fra en gruppe personer, der har kliniske allergisymptomer over for den specifikke allergikilde. Alle antigene komponenter kan således betragtes som potentielle allergener, som udgør proteiner, der kan ekstraheres i vandige opløsninger under forhold, der kan sidestilles med fysiologiske(22). Allergenekstrakter er således en kompliceret opløsning af antigene komponenter og antallet af allergener der bestemmes, kan således variere og begrænses af analysernes sensitivitet. Til diagnostikken er det nødvendigt at have standardiserede allergenekstrakter, som bør indeholde de potentielle allergener eller komponenter over for hvilke patienten har specifike IgE antistoffer og klinisk allergi, i en relevant ratio, således at de ekstraherede komponenter afspejler den sammensætning der er under naturlig eksposition. Ekstraktet bør endvidere indeholde allergenmolekylerne i den oprindelige naturlige form, og ikke indeholde komponenter som kan medføre ikke-specifikke, ikke-immunologiske reaktioner, eller antigener fra andre ikke-relevante allergikilder(23) (24). Allergen ekstrakter der anvendes til såvel diagnostik som behandling, bør endvidere være sammenholdt med kliniske, kvalitative og kvantitative standarder(24). Sådanne ekstrakter findes i dag på det kommercielle marked og bør anvendes. Der findes dog undtagelser hvor selve rå materialet (allergi-kilden) anvendes, f.eks. ved provokationer med friske fødeemner eller felt provokationer.

Allergidiagnostik består først og fremmest af en omhyggelig kortlægning af familiær disposition, eksposition og sygehistorien, suppleret med hudpriktest, analyse af specifik IgE, enten som gruppe-analyse for inhalationsallergener, eller for enkeltallergener, histaminlibereringstest, og sjældnere provokationer. Ved at teste for de almindelige inhalationsallergener vil ca. 90 % af al allergi kunne diagnosticeres. Endelig kan der udføres miljøanalyser med indhentning af støvopsamlinger eller iværksættes systematiseret symptomregistreing. Hudpriktest er en enkel, hurtig og pædagogisk metode(25) (26).  Det er vigtigt, at den der udfører testen, har høj reproducerbarhed af udførelsen, dette kan undersøges ved at lave dobbeltbestemmelse med histamin. Hudpriktest udføres ved at anbringe en dråbe af hvert ekstrakt på underarmens volarside i afmærket rækkefølge. Med en lancet til hver dråbe gennembores dråben og der prikkes ned i huden. Der foretages dobbeltbestemmelse. Der sættes endvidere en positiv kontrol (histamin) og en negativ kontrol (diluent). Straksreaktionen, kvaddeldannelsen med rødme og kløe, aflæses efter 15 minutter og er et udtryk for en reaktion mellem allergenet og IgE bundet til mastcellen i huden. Kvadlen måles som længste diameter i mm og diameteren vinkelret herpå. En reaktion > 3 mm er immunologisk positiv. Såfremt den negative kontrol er ligeså stor, er der risiko for falsk-positive resultater og undersøgelsen  kan ikke bruges. Samtidig brug af antihistaminer og stoffer med antihistamin effekt (f.eks. anti-depressiva) kan udslette reaktionen og give falsk negative resultater. En positiv hudreaktion optræder hos ca. 30 % i den danske befolkning og kan betyde latent, subklinisk eller klinisk allergi. Det er derfor afgørende for den kliniske vurdering, at der er overensstemmelse mellem anamnese og testresultat. Ved uoverensstemmelse kan suppleres med måling af specifike IgE-antistoffer. Der er næsten 100 % korrelation mellem hudpriktest og resultatet af specifik IgE, når standardiserede ekstrakter og procedurer anvendes, og de to undersøgelser kan således anvendes hver for sig eller supplere hinanden. Måling af specifik IgE er dog væsentlig dyrere end hudpriktest. Ved histaminlibererings-test påvises specifikke IgE-antistoffer bundet til den basofile granulocyt i blodet. Denne test kan være velegnet til visse allergener, hos patienter som har en høj uspecifik værdi af IgE-antistoffer f.eks. patienter med atopisk dermatitis, og hvor hudpriktest ikke kan anvendes f.eks. ved udbredt eksem. Specifikke IgE-antistoffer kan endvidere påvises ved provokationer i det relevante chok organ: Øjne (konjunktivalprovokation), luftveje (nasal og bronkial provokation) og mave/tarmkanal (fødevare og lægemiddelprovokation).

Behandling
Det vigtigste ved at stille en specifik diagnose ved allergiske sygdomme og påvise en sammenhæng mellem de kliniske symptomer og allergi, er muligheden for at iværksætte en specifik behandling, og dermed, måske også muligheden for at forebygge sygdomsmorbiditet og udvikling af allergiske sygdomme. Denne behandling inkluderer som den vigtigste: Allergen-sanering, men også specifik immunterapi eller allergivaccination. Symptomatisk behandling mindsker eller fjerner symptomerne udmærket(26 27), men det er en klar konklusion i WHO’s konsensusrapport, at specifik immunterapi har et kurativt potentiale(28). Et stort antal studier viser en signifikant klinisk effekt hos patienterne med både astma og rhinitis(28 29) (30). Specifik immunterapi påvirker de patofysiologiske mekanismer, der er ansvarlige for frigivelsen af mediatorer og hæmmer derved ophobningen af de inflammationsfremkaldende type Th2 celler, der ses ved senreaktionen i stort antal. Herved øges aktiveringen af B-celler og den IL-4-afhængige IgE syntese.

Hypotesen er derfor(31): At specifik immunterapi er i stand til at afbryde den række af hændelser, der karakteriserer den allergiske reaktion ved: At immunterapi reducerer Th2/Th1 ratio og at dette skift ændrer cytokin profilen til et IL-2 og IFN-gamma respons med hæmning af den IL-4-afhængige IgE produktion. Aktiveringen af mastceller reduceres på grund af et fald i den IL-3 afhængige aktivering, et fald i IgE syntesen lokalt og et fald i produktionen af histamin frigørende mediatorer. Denne nedregulering af mastcellen resulterer i mindre frigivelse af allergiske og kemotaktiske mediatorer og samtidig med en mindre produktion af IL-5 reduceres eosinofil aktiviteten, hvilket medfører en hæmning af inflammationsprocessen og den følgende vævsdestruktion. Herved eksisterer den mulighed: Ved at blokere på et tidligt tidspunkt i den allergiske kaskadereaktion, kan en yderligere spontan forværring af sygdommen hindres.

Ved allergisk rhinitis findes en øget risiko for udvikling af astma. Tidligere retrospektive studier har vist, at allergenspecifik immunterapi kan reducere denne tendens(32)(33). I et igangværende randomiseret, prospektivt studie undersøges den astmaforebyggende effekt af allergenspecifik immunterapi hos børn med sæsonbetinget rhinoconjunctivitis og allergi over for pollen. Signifikant flere børn i kontrolgruppen udviklede astma end i den aktivt behandlede gruppe(34) ved to-årsopgørelsen. Ligeledes har patienter behandlet med allergenspecifik immunterapi og med initialt monosensibilisering over for husstøvmide, vist sig at udvikle signifikant færre nye allergier målt ved hudpriktest og måling af allergenspecifikt IgE, sammenlignet med en kontrolgruppe(35). Allergiforekomsten er stigende, målt på symptomer, ved hudpriktest og allergen specifikt IgE i Danmark. Foreløbige resultater viser, at en positiv hudpriktest for pollen er den stærkeste risikofaktor for at udvikle sensibilisering for pelsdyr(36). Teoretisk og ud fra de få studier der foreligger kunne allergenspecifik immunterapi således repræsentere et nyt koncept i behandling af allergiske sygdomme og medinddrage det forbyggelsesmæssige aspekt. Førend dette bliver en realitet kræves der imidlertid flere prospektive multicenter studier, som må initieres dels nationalt, men også internationalt.

Afslutning
De allergiske sygdomme er i stigning i hele den vestlige verden. Det er i dag muligt at sammensætte et evidensbaseret program omfattende diagnostik og behandling og muligvis forebyggelse, der tilgodeser mange aspekter af patienternes krav og behov. Internationalt og især i Europa er indsatsen da også væsentligt øget på alle planer, hvorimod  Danmark har valgt at decentralisere og nedlægge det samlende speciale, hvilket svækker dansk allergologis profil nationalt som internationalt.

Referencer

1. Holgate ST. The epidemic of allergy and asthma. Nature 1999; 402 suppl: B2-B4.
2. Marsh DG, Neely JD, Breazeale DR, Ghosh B, Freidhoff LR, Ehrlich-Kautzky E, Schou C, Krishnaswamy G, Beaty TH. Linkage analysis of IL4 and other chromosome 5q31.1 markers and total serum immunoglobulin E concentrations. Science 1994; 264: 1152-56.
3. Hizawa N, Friedhoff LR, Ehrlich-Kautzky E, Chiu YF,  Duffy DL, Schou C, Dunston GM, Beaty TH, Marsh DG, Barnes KC, Huang SK. Genetic influences of chromosomes 5q31-q33 and 11q13 on specific IgE responsiveness to common inhaled allergens among African American families. Collaborative Study on the Genetics of Asthma (CSGA). J Allergy Clin Immunol 1998; 102: 449-53.
4. Cookson WOCM, Sharp PA, Faux JA, Hopkin JM. Linkage between immunoglobulin E responses underlying asthma and rhinitis and cromosome 11q. The Lancet 1989; 1: 1292-5.
5. Montecelli S, De Monte L, Vercelli D. Molecular regulation of IgE switching: lets walk hand in hand. Allergy 1998; 53: 6-8.
6. Beasley R. [for the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Steering Committee] Worldwide variations in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis and atopic eczema. The Lancet 1998; 351: 1225-32.
7. von Mutius E. The rising trends in asthma and allergic disease. Clin Exp Allergy 1998;  28 Suppl. 5: 45-9.
8. von Mutius E, Weiland SK, Fritzsch C, Duhme H, Keil U. Increasing prevalence of hay fever and atopy among children in Leipzig, East Germany. The Lancet 1998; 351: 862-6.
9. Heinrich J, Nowak D, Wassmer G et al. Age-dependent differences in the prevalence of allergic rhinitis and atopic sensitization between an earstern and a western German city. Allergy 1998; 53: 89-93. 
10. Gregg I. Epidemiologic aspects. In Clark TJH, Godfrey S. editors. Asthma vol. 2. London: Chapman and Hall. 19983: 242-84.
11. Bråbäck L, Brevorowics A, Dreborg S, Knutsson A, Pieklik H, Björnstén B. Atopic sensitization and respiratory symptoms among Polish and Swedish schoolchildren . Clin. Exp. Allergy 1994; 24: 826-35.
12. Linneberg A, Nielsen NH, Madsen F, Frølund L, Dirksen A, Jørgensen T. Increasing prevalence of allergic rhinitis symptoms in an adult Danish population. Allergy 1999; 54: 1194-98.
13. Keiding L. Astma, Allergy, and other types of hypersensitivity in Denmark – and the development 1987-1994. Copenhagen: National Institute of Public Health, 1997.
14. Linneberg A, Nielsen NH, Madsen F, Frølund L, Dirksen A, Jørgensen T. The prevalence of skin test positive allergic rhinitis in Danish adults: Two cross sectional surveys 8 years apart. The Copenhagen Allergy Study. Allergy 2000; 55: number 8: August.
15. Linneberg A, Nielsen NH, Madsen F, Frølund L, Dirksen A, Jørgensen T. Increasing prevalence of specific IgE to inhalant allergens in Danish adults: Two cross sectional surveys 8 years apart. The Copenhagen Allergy Study. J Allegy Clin Immunol  2000; July.
16. Pearce N, Douwes J, Beasley R. Is allergen exposure the major primary cause of asthma ? Thorax 2000;  55: 424-31.
17. Skadhauge LR, Christensen K, Kyvik KO, Sigsgaard TI. The importance of genetic and environmental factors in asthma: a population-based study of 11,688 Danish twin pairs. Eur Resp J 1999; 13: 8-14.
18. Mygind N, Dahl R. Epidemiology  of allergic rhinitis. Pediatr Allergy Immunol 1996; 7: 57-62.
19. Kemp K, Palmgren F. The Danish Air Quality Monitoring Programme. Annual Report for 1998. Roskilde, Denmark: National Environmental Research Institute, 1999.
20. Strachan DP. Hay fever, hygiene, and household size. British Medical Journal 1989; 299: 1259-60.
21. Gereda JE, Leung DYM, Thatayatikom A, Streib JE, Price MR, Klinnert MD, Liu AH. Relation between house-dust endotoxin exposure, type 1 T-cell development, and allergen sensitisation in infants at high risk of asthma. The Lancet 2000; 355: 1680-83.
22. Frølund L. Bronchial Allergen Challenge. Methodological studies. Allergy 1996; 29: 1-44.
23. Registration of allergen preparations. Nordic Guidelines. Upsala: Nordiska Läkemiddelsnämnden 1989: 2. ed. No. 23.
24. Frølund L, Bonini S, Cocco G, Davies RJ, de Monchy JG,  Melillo G, Pauwels R. Allergen extracts. Standardization of preparations for bronchial provocation tests. Clin Exp Allergy 1993; 23: 702-8.
25. Dreborg S. The skin prick test. Methodological studies and clinical applications. Linköping University, 1987; medical disertation No 139.
26. Mygind N, Dahl R, Pedersen S, Thestrup-Pedersen K. Essential Allergy. 2. ed. Blackwell Science. 1996.
27. Frølund L. Astmabehandling med fokus på nye lægemiddelgrupper og principper. Lægemagasinet 2000; 1: 42-49.
28. Bousquet J, Lockey RF, Malling H-J, eds. WHO Position Paper. Allergen immunotherapy: Therapeutic vaccines for allergic diseases. Allergy 1998; 53 (suppl. 44): 1-42.
29. Abrahamson Mj, Puy RM, Weiner JM. Allergen specific immunotherapy for asthma (Cochrane Review). I: The Cochrane Library, issue 3, 1998. Oxford: Update software.
30. Ross RN, Nelson HS, Finegold I. Effectiveness of Specific Immunotherapy in the Treatment of Asthma: A Meta-Analysis of Prospective, Randomized, Double-Blind, Placebo-controlled Studies. Clinical Therapeutics. 2000; 22: 328-50.
31. Durham SR, Till J. Immunologic changes associated with allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 1998; 102; 157-64.
32. Malling H-J, Weeke B. Immunotherapy. Position Paper of te European Academy of Allergy and Clinical Immunology. Allergy 1993; 48 (suppl. 14): 9-35.
33. Jacobsen L, Petersen BN, Wihl JÅ, Løwenstein H, Ipsen H. Immunotherapy  with partially purified and standardized tree pollen extracts. IV. Results from long-term (6-year) follow-up. Allergy 1997; 52; 914-20.
34. Valovirta E. Capacity of specific immunotherapy in prevention of allergic asthma in children: The Preventive Allergy Study (PAT). J Invest Allergol Clin Immunol 1997; 7; 369-70.
35. Roches AD, Paradis L, Menardo JL, Bouges S, Daurés JP, Bousquet J. Immunotherapy with a standardized Dermatophagoides pteronyssinus extract. VI. Specific immunotherapy prevents the onset of new sensitizations in children. J Allergy Clin Immunol 1997; 99; 450-53.
36. Linneberg A. Personlig kommunikation: Risk factors for incidence of Skin Prick Test positivity to animal dander. SPT positivity to pollen at baseline:  Odds ratio: 5.9, 95 % CI: 3.1-11.2.